Tau-Protein-Antikörper mildern die Auswirkungen traumatischer Hirnverletzungen • Yuliya Kondratenko • Wissenschaftsnachrichten zu "Elementen" • Neurobiologie, Medizin, Molekularbiologie

Tau-Protein-Antikörper mildern die Auswirkungen traumatischer Hirnverletzungen.

Abb. 1. Mikrotubulusstruktur (angegeben gelbe Pfeile) in den Neuronen von Mäusen. TBI (Schädel-Hirn-Trauma) – nach Schädel-Hirn-Trauma, Sham – bei gesunden Tieren. Cis – Mäuse wurden mit Antikörpern gegen die cis-Form von Tau-Protein behandelt, IgG-Mäuse wurden mit IgG-Immunglobulinen zur Kontrolle injiziert. Nach der Verletzung wurden Mikrotubuli in den Axonen der Nervenzellen abgebaut, es sei denn, Mäusen wurden Antikörper gegen die cis-Form von Tau-Protein injiziert. Abbildung aus dem besprochenen Artikel inNatur

Wissenschaftler haben Antikörper erhalten, die zur Bekämpfung der Enzephalopathie verwendet werden können, einer Krankheit, die vor dem Hintergrund schwerer Kopfverletzungen auftritt. Patienten mit Enzephalopathie leiden unter Gedächtnisstörungen und Bewusstseinsstörungen, Kopfschmerzen und Depressionen. Wenn Enzephalopathie im Gehirn akkumuliert Plaques von Tau-Protein, das in einer bestimmten Konformation ist. Die von den Wissenschaftlern erhaltenen Antikörper störten die Bildung solcher Plaques nach Kopfverletzungen bei Mäusen, wodurch sie die pathologischen Prozesse stoppen konnten, die nach einer Verletzung im Gehirn des Tieres beginnen.

Von einer traumatischen Hirnverletzung kann nicht nur der Bereich des Gehirns betroffen sein, der direkt geschädigt wurde. Manchmal entwickelt sich eine Enzephalopathie – eine schwere Krankheit, begleitet von der Ausbreitung von Tau-Protein-Clustern im Gehirn; mit anderen Worten, die gleichen Plaques erscheinen wie bei der Alzheimer-Krankheit.Das Gehirngewebe beginnt sich allmählich zu verschlechtern, es gibt Gedächtnis- und Bewusstseinsstörungen, Kopfschmerzen und Depressionen. Aber bisher war unklar, wo in diesem Fall die Ursache und wo die Konsequenz: Störungen in der Hirnstruktur entstehen durch die Anhäufung von Tau-Protein, oder umgekehrt akkumuliert Tau-Protein, wo die Krankheit bereits begonnen hat? Um zu verstehen, wo die Ursache und wo die Wirkung ist, ist eine Therapie gegen Enzephalopathie zu entwickeln. Eine solche Therapie wäre sehr nützlich für diejenigen, die oft ihre Köpfe riskieren – vor allem das Militär und die Athleten.

Wissenschaftler beschlossen, die Hypothese zu prüfen, dass Plaque aus Tau-Protein die Ursache für die weitere Ausbreitung von Störungen im Gehirn nach einer Verletzung ist. Um Plaques zu bilden, muss das Tau-Protein in einem bestimmten Zustand sein: erstens phosphoryliert sein und zweitens die sogenannte cis-Form annehmen. Dies bedeutet, dass die beiden Enden der Aminosäurekette, die vor und nach einer bestimmten Aminosäure lokalisiert sind, in eine Richtung gerichtet sein müssen. Wenn diese Teile des Moleküls in entgegengesetzten Richtungen rotieren, wird die Trans-Form des Tau-Proteins gebildet.Eine solche Variante des Tau-Proteins bildet nicht nur keine Plaques, sondern wirkt sich sogar günstig auf den Zustand der Axone der Nervenzellen aus und trägt so zum Aufbau der Mikrotubuli bei. Um die Plaques loszuwerden, erhielten die Forscher daher Antikörper, die die pathogene cis-Form des Tau-Proteins binden, aber nicht mit der trans-Form wechselwirken. Wenn wir annehmen, dass Tau-Protein-Plaques die Ursache und nicht das Ergebnis einer posttraumatischen Enzephalopathie sind, könnten Antikörper gegen die cis-Form des Tau-Proteins die Entwicklung dieses pathologischen Zustands stören.

Zunächst waren Wissenschaftler überzeugt, dass Antikörper gegen die cis-Form von Tau-Protein an die Gehirnpräparate von Patienten mit Enzephalopathie binden und nicht an die Gehirnpräparate gesunder Menschen binden. Es ist wichtig anzumerken, dass die Trans-Form des Proteins, dessen Antikörper ebenfalls von den Forschern erhalten wurden, in Gewebeproben von sowohl kranken als auch gesunden Patienten gefunden wurde. Als nächstes begannen Wissenschaftler, die Akkumulation von zwei Varianten von Tau-Protein in Mäusen, die Kopfverletzungen erlitten haben, zu überwachen. Die Tiere wurden entweder nur über den Kopf gegeben oder in ein speziell konstruiertes Gerät gegeben, das die Wirkung einer Schockwelle einer Explosion nachahmt (Experimente wurden natürlich unter Anästhesie durchgeführt).Einige Zeit nach der Verletzung des Tieres erhielten die Forscher Präparationen seines Gehirns und färbten sie mit Antikörpern gegen cis- und trans-Formen von Tau-Protein. Es stellte sich heraus, dass nach einer Verletzung die Gesamtmenge an Tau-Protein aufgrund eines Anstiegs der cis-Form des Proteins ansteigt. Schwache Schäden erhöhten die Menge dieses Proteins kurz und leicht und das Niveau der cis-Form kehrte zwei Wochen nach der Verletzung zu normal zurück. Aber wenn die Verletzung schwerer war, sprangen die cis-Proteine ​​stärker und normalisierten sich nicht mehr.

Cys-Formen des Tau-Proteins traten hauptsächlich in neuronalen Axonen auf, ebenso wie bei Patienten mit Enzephalopathie. Wo Plaques von Tau-Protein angetroffen wurden, war die Struktur der Mikrotubuli gestört (Abb. 1) und die normale Anordnung der Mitochondrien (da der schnelle Transport dieser Organellen genau entlang der Mikrotubuli erfolgt; Mitochondrien können sich entlang der Aktinfilamente bewegen, aber der Transport verläuft langsam).

Die cis-Form von Tau-Protein war im Gehirn von Mäusen, die das Trauma überlebt hatten, verteilt: Wenn zwei Monate nach der Verletzung diese Form des Proteins nur im Kortex gefunden wurde, erschien sie sechs Monate später im Hippocampus, der Gehirnstruktur, die die "Zeichen" aller Erinnerungen speichert.Der Zustand des Nervengewebes des schwer verletzten Gehirns wurde ansteckend schwer: Wenn Hirnlysate von Mäusen, die eine schwere Kopfverletzung überlebten, zu Nervenzellkulturen hinzugefügt wurden, begannen sie viel mehr als normal in Apoptose zu gehen (um Selbstmord zu begehen). Lysate des Gehirns gesunder Mäuse verursachten in kultivierten Zellen keine solche Reaktion. Derselbe ernste Zustand von kultivierten Neuronen könnte dadurch verursacht werden, dass in ihnen zusätzliche Kopien des Tau-Proteingens und des Enzyms, das sich mit seiner Phosphorylierung beschäftigt, eingeführt werden.

Interessanterweise wurden Zellkulturen unter Verwendung von Antikörpern gegen die cis-Form von Tau-Protein vor den schädlichen Wirkungen von Gehirnlysaten verletzter Mäuse bewahrt. Dies legt nahe, dass die pathogene Form von Tau-Protein, das zur Bildung von Plaques neigt, den Zustand von Neuronen verschlechtert. Antikörper können dem Körper helfen, die Auswirkungen einer traumatischen Hirnverletzung zu überleben.

Um dies zu überprüfen, versuchten die Wissenschaftler, die traumatischen Hirnverletzungen von Mäusen mit Antikörpern gegen die cis-Form von Tau-Protein zu heilen. Da Antikörper die Blut-Hirn-Schranke zwischen Blut- und Nervengewebe nicht passieren, mussten Injektionen in die Ventrikel des Tiergehirns vorgenommen werden.Die erste Injektion wurde den Mäusen 15 Minuten nach der Verletzung gegeben, dann eine Injektion alle vier Tage. Nach zwei Wochen einer solchen Behandlung stellte sich heraus, dass weder die Akkumulation von Plaques aus dem Tau-Protein noch Störungen in der Struktur von Axonen von Nervenzellen oder der Anstieg der Apoptose im Gehirn von verletzten Mäusen beobachtet wurde. Das Schicksal einiger Mäuse wurde länger verfolgt, wodurch sie sechs Monate lang alle zwei Wochen eine Antikörperinjektion erhielten. Die Entwicklung der Enzephalopathie war auch über einen so langen Zeitraum nicht erkennbar (Abb. 2).

Abb. 2 Präparationen von kortikalen Neuronen (Cortex) und Hippocampus (Hippo) von Kontrolltieren (Sham) und Mäusen, die eine Kopfverletzung (TBI) überlebten. IgG – Kontrollproben cis – Tieren wurden Antikörper gegen die cis-Form von Tau-Protein injiziert. Tau Protein Flecken gemalt rot. Es ist ersichtlich, dass Antikörper gegen die cis-Form von Tau-Protein die Plaquebildung sowohl zwei Wochen nach der Verletzung als auch 6 Monate später störten. Abbildung aus dem besprochenen Artikel in Natur

Auf der Verhaltensebene unterschieden sich Mäuse, die nach Verletzung nicht mit Antikörpern behandelt worden waren, von Mäusen, die behandelt wurden, mit Manifestationen von riskantem Verhalten. Bei Mäusen wird dies unter Verwendung eines Kreuzlabyrinths ausgewertet, von dem zwei Hülsen offen sind und zwei in Sackgassen enden.Gesunde Mäuse sowie Mäuse, deren Kopfverletzungen mit Antikörpern behandelt wurden, wurden in geschlossenen Labyrintharmen hergestellt. Dieses Verhalten gilt als normal, da sich Mäuse wie viele andere Tiere in einem kleinen geschlossenen Raum, der wie ein Loch aussieht, wohler fühlen. Mäuse, deren Verletzungen nicht mit Antikörpern gegen die cis-Form des Tau-Proteins behandelt wurden, waren riskant und wählten die offenen Arme des Labyrinths. Es stellt sich heraus, dass die Antikörper dazu beigetragen haben, ungesundes riskantes Verhalten zu verhindern, das bei Mäusen nach traumatischer Hirnverletzung auftrat.

Es stimmt, das räumliche Gedächtnis in Mäusen verbesserte die Behandlung von Verletzungen mit Antikörpern nicht. Obwohl wir jetzt die Aussicht haben, einen Impfstoff gegen Enzephalopathie zu bekommen, ist es immer noch besser, den Kopf zu behalten.

Quelle: Asami Kondoet al. Antikörper gegen frühe Treiber von Neurodegeneration cis P-tau blockiert Hirnverletzung und Tauopathie // Natur. 2015. Doi: 10.1038 / nature14658.

Julia Kondratenko


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