Stunden des Alterns: zurücksetzen, verlangsamen, umkehren?

Stunden des Alterns: zurücksetzen, verlangsamen, umkehren?

Margarita Pertsewa
Wissenschaft und Leben "№4, 2015

Der menschliche Körper ist wie eine Uhr: Die Pfeile laufen ständig vorwärts, wir altern. Der Mechanismus dieser Uhr ist sehr kompliziert, aber Biologen haben es verstanden, einige der Prinzipien ihrer Arbeit zu verstehen. Zum Beispiel haben sie bereits gelernt, den Alterungsprozess der Zelle zu verlangsamen und in ihren "Säuglingszustand" zurückzuführen. Wie wäre es, einen ganzen Körper zu verjüngen?

Bevor Sie den Prozess der Verjüngung verstehen, versuchen Sie zu verstehen, was Altern ist. Gewöhnlich bezieht sich Alterung auf einen Prozess, bei dem wichtige Funktionen des Körpers, einschließlich der Fähigkeit, sich zu reproduzieren und zu regenerieren, allmählich gestört und verloren gehen. Hinsichtlich der Ursachen des Alterns werden verschiedene Hypothesen aufgestellt, die in zwei Gruppen unterteilt werden können. Die Befürworter der ersten Behauptung, dass der Prozess auf irgendeinem Programm beruht, versprach Entwicklung, und dieses Programm kann verlangsamt oder gebrochen werden. Die Anhänger der zweiten Gruppe Objekt: Es gibt kein spezielles Programm, aber im Laufe der Zeit sammeln sich Schäden und Zusammenbrüche in allen Strukturen des Körpers, was zu Alterung führt.

Unabhängig von der Richtigkeit des einen oder anderen ist der Alterungsprozess für alle gleich.Im Laufe der Zeit entstehen Mutationen in der DNA, die Genexpression ist weniger gut reguliert, Aggregate von beschädigten Proteinen und Lipiden sammeln sich in den Zellen an. Darüber hinaus tritt die Zellteilung weniger häufig auf und sie führen ihre Funktionen weniger effizient aus, was wiederum zu einer langsameren Regeneration der Organe, einer Abnahme der Muskelmasse, einer geschwächten Immunität, einer Abnahme der geistigen Fähigkeiten usw. führt. angenehme Prozesse, die in einem alternden Körper auftreten. Die Liste dieser physiologischen Probleme führt zu traurigen Gedanken. Aber Hunderte von Forschern auf der ganzen Welt arbeiten an der Rückkehr der Jugend. Und, muss ich sagen, haben einige Erfolge erzielt.

Zellalter

Für Zellen gibt es drei Altersstufen:

tatsächlich (oder chronologisch) – die Zeit von der ersten Zellteilung bis zu ihrem Tod (fällt mit dem Alter des Organismus zusammen);

replikativ – die Anzahl der Divisionen, durch die die Zelle gegangen ist;

biologisch (epigenetisch) – es wird auf der Grundlage einer Analyse von 353 DNA-Regionen bestimmt, in denen eine große Anzahl von epigenetischen Markierungen, Methyl-CH-Gruppen, akkumulieren, wenn der Körper altert.3. Es stimmt normalerweise mit dem chronologischen Alter überein (mit 96 Prozent Genauigkeit). Aber zum Beispiel ist das Brustgewebe um zwei bis drei Jahre biologisch älter als der Rest des Körpers.

Verlängern Sie die Jugend und … fangen Sie von vorne an

Einer der wichtigen Erfolge von Biologen war die Erhöhung der Lebenserwartung von Versuchstieren – ein Rundwurm. Caenorhabditis elegans, fliegt Drosophila melanogaster und Maus Mus musculus. Zwei Ansätze wurden verwendet: künstlich induzierte Mutationen in bestimmten Genen und eine spezielle kalorienarme Diät.

Gene, die die Lebensspanne beeinflussen, werden experimentell gefunden und versuchen dann, den Mechanismus ihrer Wirkung zu verstehen. Bis heute wurden mehrere Dutzend solcher Gene sowohl bei verschiedenen Labortieren als auch bei Menschen entdeckt.

Interessanterweise verlängerte der Einsatz solcher Techniken nicht nur das Leben, sondern auch die Jugend von Versuchstieren. Es stellt sich heraus, dass wir die "Stunden des Alterns" verlangsamen können. Aber ist es möglich, diese Uhr zu stoppen oder überhaupt ihre Hände zu drehen? Es ist anzumerken, dass in der Natur jedes Mal in der durch die Befruchtung gebildeten Zelle ein "Zurücksetzen" der Stunden stattfindet.Das tatsächliche Alter einer menschlichen Eizelle ist gleich dem Alter einer Frau (es ist weniger bei Tieren). Die Samenzelle ist jünger, es gelingt ihr jedoch, eine Reihe von Zellteilungen zu durchlaufen. In derselben Zelle, die durch Befruchtung entstanden ist, fehlt die "Altersspur" der Eltern (Telomerverkürzung und das Auftreten chemischer Alterungsmarker am DNA-Molekül – Umverteilung der daran gebundenen Methylgruppen und deren Anzahl) vollständig! Die Mechanismen des "Nullens" sind noch nicht klar. Aber es ist immer noch klar, dass dieser Prozess unter der Wirkung bestimmter Substanzen stattfindet, die sich im Zytoplasma des Eies befinden, und für das Überleben der Spezies ist es extrem wichtig.

Der "Nulling" -Prozess wurde von John Gurdon in seinen frühen Klonierungsexperimenten mit der Zellkernreprogrammierung modelliert. Auf dem Foto: John Gurdon im Labor (1960), wo sie Experimente zum Klonen durchführten

Zeroing wurde in seinen frühen Klonexperimenten von John Gurdon (John Bertrand Gurdon), einem britischen Biologen und Nobelpreisträger 2012, eingesetzt. Er entfernte den Kern aus dem Ei des südafrikanischen Wasserfrosches (Sporn-Frosch) und legte stattdessen den Kern der Muskel- oder Darmzelle der Kaulquappe.Der transplantierte Kern wurde unter der Wirkung der gleichen Substanzen umprogrammiert, die das "Nullen" der befruchteten Eizelle einleiten. Eine solche Hybridzelle entwickelte sich zu einem normalen Organismus ohne sichtbare Anzeichen vorzeitiger Alterung. Dieses Experiment widerlegte die Hypothese, dass der Prozess der Reifung und Zelldifferenzierung mit dem Verlust von genetischem Material einhergeht. Darüber hinaus hat Gurdon bewiesen, dass das Alter des Spenderkerns "auf Null gestellt" werden kann.

Naturmedizin. V. 15. № 10. 2009 "Grenze = 0>

Albinos-Klone eines Sporenflügelfrosches (Männchen), erhalten durch Übertragung von Zellkernen von Albino-Embryonen auf Samenanlagen von gewöhnlichen grünen Froschweibchen. Alle Klone sind genetisch identisch, wie eineiige Zwillinge. Foto aus dem Artikel: John Gurdon "Kernreprogrammierung in Eiern", Naturmedizin. V. 15. № 10. 2009

Die Experimente eines weiteren Nobelpreisträgers 2012, des Japaners Xinyi Yamanaki, sind weithin bekannt. Er erhielt induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) * aus adulten Fibroblasten unter Verwendung von nur vier Transkriptionsfaktoren. Es schien, als würde eine neue Ära der regenerativen Medizin beginnen. Leider wurden iPSCs aus einer Reihe von Gründen noch nicht weit verbreitet verwendet.Zum Beispiel sind sie in der Lage, Tumore zu bilden, oder manchmal, wenn sie differenziert und in eine adulte Zelle transformiert werden, treten einige genetische Störungen auf, und der Prozentsatz erfolgreich umprogrammierter Zellen ist sehr klein.

Das Schema klassischer Experimente: Klonen eines Frosches von John Gurdon und Erlangen eines iPSC durch die Xinyi-Yamanaki-Methode

Experimente Yamanaki bestätigte auch die Hypothese, dass die Stunden des Alterns von differenzierten adulten Zellen "genullt" werden können.

In den Experimenten beider Nobelpreisträger findet eine Zellverjüngung mit einem Verlust an Spezialisierung statt (dieser Prozess wird Dedifferenzierung genannt). Es stellt sich jedoch heraus, dass der Alterungsprozess umgekehrt werden kann, indem bestimmte zelluläre Funktionen beibehalten werden.

Jung und professionell orientiert

Experimente, die die Möglichkeit der Zellverjüngung bewiesen, ohne ihre Spezifität zu verlieren, wurden von verschiedenen wissenschaftlichen Gruppen durchgeführt. Bis heute wurden drei Wege beschrieben, wie man eine Zelle "an die Jugend erinnern" kann: die Schaffung einer "jungen Umgebung", Auswirkungen auf bestimmte Gene und pharmakologische Wirkungen.

Ein "junges Umfeld" schaffen. Mitarbeiter der Stanford University Ehepartner Irina und Mikhail Konboy (Irina Conboy und MichaelConboy) mit Co-Autoren im Jahr 2005 zeigte die Möglichkeit, Zellen und Gewebe unter externen biologischen Wirkungen zu verjüngen. Sie verwendeten heterochronische Parabiose (abgekürzt als GP) – eine Methode, bei der die alten und jungen Mäuse wie siamesische Zwillinge zusammengenäht werden und ein gemeinsames Kreislaufsystem und Blutpool geschaffen werden. Zur gleichen Zeit, wie Experimente gezeigt haben, kehrt die Adoleszenz zu den Zellen der Muskeln und der Leber der alten Maus zurück. Sie erwerben den Phänotyp junger Zellen, und die molekularen Kennzeichen des Alterns verschwinden. Die muskelspezifischen Stammzellen stellen ihr Potenzial wieder her. Die Autoren berichten, dass selbst sehr alte Stammzellen nicht ihre Fähigkeit verlieren, Gewebe zu reparieren und zu erhalten, wenn sie eine junge Umgebung bereitstellen.

Modell der heterochronen Parabiose. Mäuse nähen und schaffen ein einziges Kreislaufsystem. Graue Maus – alt, weiß – jung

Im Jahr 2014 identifizierten Biologen der Harvard University unter Leitung von Lee Rubin und Amy Wagers mit Hilfe der heterologen Parabiose den Wachstumsdifferenzierungsfaktor 11 (GDF11), ein Hormon 11 (Wachstumshormonfaktor 11), das die Alterung in den meisten Geweben umkehrt. GDF11 wird im Körper synthetisiert, aber sein Niveau nimmt mit dem Alter ab. Magazin Wissenschaft Er nannte diese Arbeit die erste Demonstration des Verjüngungsfaktors.

Eine andere Gruppe aus Harvard, in Zusammenarbeit mit Kollegen aus Forschungszentren in Kalifornien, verwendete ebenfalls ein Modell der heterochronen Parabiose und konzentrierte sich auf die Auswirkungen der Wirkung von jungem Blut auf das Gehirn. Es wurde festgestellt, dass in bestimmten Bereichen des Mäusehirns neue Neuronen zu entstehen begannen, die normalerweise nur bei jungen Individuen vorkommen. (Interessanterweise altern junge Mäuse in allen Experimenten mit heterochroner Parabiose.)

Die Mechanismen der beschriebenen Effekte sind bisher nicht vollständig geklärt. Biologen vermuten, dass sowohl Stammzellen als auch verschiedene Wachstumsfaktoren, Zytokine usw. an diesen Prozessen beteiligt sind.

Auswirkungen auf bestimmte Gene. Wenn man die molekularen Zeichen des Alterns studiert, ist es in der Regel nicht ganz klar, was Altern ist und welche Konsequenzen es hat. Um diese Unterscheidung zu treffen, verwenden Forscher typischerweise genetische Manipulationen mit Signalwegen innerhalb der Zelle. Nehmen Sie zum Beispiel den Signalweg des NF-kB-Faktors, eines Proteinkomplexes, der die DNA-Transkription steuert.Er beteiligt sich an der zellulären Antwort auf Stress, freie Radikale, Bakterien, Viren usw. Beim Vergleich alter und junger Maus- und menschlicher Gewebe fanden Biologen heraus, dass in gealterten Geweben das Expressionsniveau von Genen, die durch NF-kB-Signalgebung reguliert werden, zunimmt. Diese Tatsache führte zu der Hypothese, dass der NF-kB-Signalweg notwendig ist, um den altersbedingten Phänotyp aufrechtzuerhalten. Um diese Hypothese zu testen, haben Thomas Rando und Howard Chang (Thomas Rando und Howard Chang) von der Stanford University transgene Mäuse geschaffen, in deren Haut der NF-kB-Signalweg irgendwann unterdrückt werden könnte. In seinem Artikel in der Zeitschrift Zelle Die Autoren schreiben, dass, wenn die Mäuse älter wurden und Zeichen des Alterns, wie eine Ausdünnung der Haut, bemerkbar wurden, das NF-kB-Inhibitorgen angeschaltet wurde. Dies führte zu einer spürbaren Verjüngung der Hautzellen, Zellalterungsmarker verschwanden, die ursprüngliche Fähigkeit zur Teilung kehrte zu Stammzellen zurück und die verlorenen Hautschichten wurden wiederhergestellt.

Pharmakologische Wirkungen auf Zellen. Thomas Rando und Howard Chang im selben Artikel in der Zeitschrift "Cell" beschreiben Experimente zur Einführung von Rapamycin (bakterielles Toxin als Immunsuppressivum), einem Inhibitor des Enzyms mTOR, an alte Mäuse.Dieses Enzym erkennt den Nährstoffgehalt in der Zelle und reguliert die Proteinsynthese und -nutzung. Mit zunehmendem Alter nimmt seine Aktivität in Stammzellen und Vorläuferzellen zu, mit denen eine Alterung des hämatopoetischen Systems einhergeht. Experimente haben gezeigt, dass Rapamycin die Lebensspanne von Mäusen verlängert: Es limitiert nicht nur den altersbedingten Anstieg des mTOR-Proteins, sondern verstärkt auch die Stammzellreproduktion.

Was ist der Unterschied zwischen den Mechanismen des "Zurücksetzens" von Zellen und der Verjüngung?

Treffen Sie die Epigenetik

Die grundlegenden Mechanismen der Neuprogrammierung des Zellkerns und seine Dedifferenzierung untersuchen die Epigenetik – die Wissenschaft von Prozessen, die die Genexpression verändern, aber die DNA-Sequenz nicht beeinflussen. Zum Beispiel haben verschiedene Zellen in unserem Körper das gleiche genetische Material, aber sie exprimieren unterschiedliche Gene, was zur Zellspezialisierung führt (Leberzellen, Knochenzellen, Neuronen usw.). Epigenetische Mechanismen "steuern" nicht nur die zelluläre Differenzierung, sondern unterstützen auch ständig die Spezialisierung der gebildeten Zellen. Differenzierte Zellen teilen sich viele Male und sind ständig den destabilisierenden äußeren Faktoren ausgesetzt, behalten aber ihre Funktionen.Gleichzeitig zeigen die oben beschriebenen Experimente, dass der Status von Zellen plastisch und reversibel ist. Die Forscher untersuchten die Reprogrammierung von Mauszellen (Fibroblasten) in induzierte pluripotente Stammzellen und fanden heraus, dass am vierten bis siebten Tag das Epigenom, dh der allgemeine epigenetische Zustand der Zelle, in den Zellen abstirbt. Das Auftreten von Destabilisierung garantiert jedoch nicht, dass die Zellen in den iPSC gelangen. Wenn im Moment der Destabilisierung die Reprogrammierungsfaktoren eliminiert sind, werden die Zellen wieder in Fibroblasten umgewandelt. Auf dieser Grundlage entstand eine merkwürdige Hypothese, die den Unterschied in den Mechanismen der Dedifferenzierung und Verjüngung erklärt. Wenn verjüngende Zellen kurzzeitig destabilisierende Faktoren erfahren. Und altersbedingte epigenetische Markierungen (als weniger resistent) verschwinden und epigenetische Markierungen, die für die Zellspezialisierung verantwortlich sind, bleiben erhalten. Daher verlieren Zellen nur Alterszeichen.

Illustration einer Hypothese, die die Unterschiede zwischen Verjüngung und Zellreprogrammierung erklärt. Wenn verjüngende Zellen kurzzeitig Reprogrammierungsfaktoren ausgesetzt werden, verlieren sie daher nur solche Zeichen, die weniger stabil sind (Alter).Bei längerer Exposition gegenüber diesen Faktoren verlieren die Zellen sogar persistente Anzeichen (Spezialisierung)

Beim "Nullen" wird die Zelle einer längeren Einwirkung von Reprogrammierungsfaktoren ausgesetzt, so dass alle darin vorhandenen epigenetischen Markierungen gelöscht werden. Spezialisierung und Alter gehen verloren und die Zelle wird zum Stamm.

Eine dritte Option ist ebenfalls möglich: der Übergang vom Zustand der epigenetischen Instabilität unmittelbar zu einem anderen Zelltyp. Zum Beispiel gibt es Wege, Fibroblasten mit nur wenigen Transkriptionsfaktoren in Kardiomyozyten oder Neuronen umzuwandeln.

Experimente zur Verjüngung von Zellen sowie die Identifizierung des Verjüngungsfaktors – GDF11-Protein – sind sicherlich beeindruckend. Es scheint, dass das Elixier der Jugend bald gefunden werden kann. Aber leider ist das nicht so einfach. Die Entdeckungen sind nur die ersten Schritte. Forscher sind weit davon entfernt, die Mechanismen des Alterns vollständig zu verstehen und wie sie kontrolliert und reguliert werden können. Vergessen Sie nicht, dass die Experimente an Mäusen durchgeführt wurden. Ob derselbe GDF11-Faktor pro Person als Verjüngungskur wirkt, ist unbekannt. Und schließlich ist es wahrscheinlich, dass die Mobilisierung von Stammzellen bei alten Menschen das Auftreten von bösartigen Tumoren oder anderen Nebenwirkungen initiiert.Deshalb, wenn Sie angeboten werden, "Tinkturen aus jungem Blut" oder "Stammzellcocktail" zu trinken, eilen Sie nicht. Jugendkliniken treten in den nächsten zehn Jahren kaum auf.

Wörterbuch zum Artikel

Genexpression – Der Prozess, bei dem das Gen in ein funktionelles Produkt – Protein (oder RNA) umgewandelt wird. Die Genexpression erfolgt in mehreren Stufen: 1) Transkription – RNA-Synthese unter Verwendung von DNA als Matrix; 2) Translation – Proteinsynthese unter Verwendung von RNA als Matrix; 3) posttranslationale Modifikation eines Proteins – eine chemische Veränderung eines Proteins nach seiner Synthese (Zugabe von verschiedenen chemischen Gruppen, Schneiden, etc.).

Epigenetische Tags (Marker) – chemische Gruppen, die die Genexpression verändern, aber nicht die DNA-Sequenz beeinflussen. Zu epigenetischen Markierungen gehören Methylierung (Adhäsion an die DNA CH3-Gruppen). Meistens führt Methylierung zur Geninaktivierung (Unterdrückung der Expression). Mit zunehmendem Alter verändert sich die Verteilung von Methylgruppen im Genom.

Transkriptionsfaktoren – Proteine, die die Synthese von mRNA auf der DNA-Vorlage steuern (Transkription). Transkriptionsfaktoren können sowohl die Genexpression erhöhen als auch verringern.

Telomere – Endabschnitte von Chromosomen. In jedem Zyklus der Zellteilung sind Telomere verkürzt. Dieses Phänomen ist einer der wichtigsten Faktoren des Alterns.

Gewebespezifische Stammzellen – Zellen verschiedener Gewebe und Organe, die für ihre Erneuerung verantwortlich sind (ersetzen tote Zellen).

Signalweg – eine Sequenz von Molekülen, über die Informationen vom Zellrezeptor in die Zelle übertragen werden. Das Signal wird von einem Molekül zu einem Molekül in einer streng definierten Reihenfolge übertragen, was es uns erlaubt, von einem Signalweg zu sprechen.

Der Artikel ist mit einem Sonderpreis des Entwicklungshilfefonds ausgezeichnet.
fortgeschrittene Biotechnologie im Rahmen des Wettbewerbs "Bio / mol / text" -2014.


* Induzierte pluripotente Stammzellen sind Zellen eines erwachsenen Organismus, die durch genetische Reprogrammierung in einen fetalen Zustand zurückgeführt werden.


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