Stammzellen der Haut und der Muskeln verändern den Biorhythmus mit zunehmendem Alter unterschiedlich • Polina Loseva • Wissenschaftsnachrichten zu "Elementen" • Genetik

Stammzellen der Haut und der Muskeln verändern den Biorhythmus während des Alterns unterschiedlich

Abb. 1. Altersbedingte Veränderungen in den Stammzellen der Haut und der Muskulatur der Maus. Der Prozessrhythmus bleibt erhalten, aber die Prozesse selbst verändern sich: Mit dem Altern ist es notwendig, auf den akkumulierenden Stress zu reagieren. Einschränkungen des Kaloriengehalts von Lebensmitteln ermöglichen es Ihnen jedoch, Zyklen in Richtung eines jüngeren Zustands umzuprogrammieren. Bild aus dem besprochenen Artikel in der Zeitschrift Zelle

Tägliche Zyklen beeinflussen nicht nur die Gesamtaktivität des Säugetierorganismus, sondern auch die Vorgänge in den Zellen, einschließlich der Stammzellen. Es ist auch bekannt, dass mit zunehmendem Alter die Anzahl und Leistung dieser Zellen abnimmt. Wissenschaftler aus Spanien und den Vereinigten Staaten untersuchten, was mit den zyklischen Prozessen in den Stammzellen verschiedener Gewebe der Maus während des Alterns geschieht. Es stellte sich heraus, dass das Leben der Stammzellen weiterhin den Biorhythmen gehorcht, jedoch variiert die Menge der zyklischen Prozesse in Abhängigkeit von der Art des Gewebes und seinen Bedürfnissen. Gleichzeitig konnten die Wissenschaftler die Auswirkungen der altersbedingten biorhythmischen Umlagerung minimieren, indem sie Mäuse kalorienarm ernähren.

Die Aktivität der meisten lebenden Organismen hängt direkt von der Tageszeit ab. Das Signal über die Beleuchtungsstärke dringt in das Nervensystem (oder seine Analoga) ein, das wiederum Hormone abgibt, die auf verschiedene Körpersysteme einwirken.Das Ergebnis sind tägliche (oder zirkadiane) Biorhythmen – Schwankungen in der Arbeit von Organen, Geweben und sogar einzelnen Zellen. Zum Beispiel ist beim Menschen der suprachiasmatische Kern des Hypothalamus für den Biorhythmus verantwortlich, dessen Neuronen ein Signal an die Zirbeldrüse senden und die Freisetzung des Hormons Melatonin in der Nacht auslösen. Und Melatonin reguliert bereits die Arbeit einzelner Organe. Als Folge sind in der Nacht, Temperatur und Druck, Darm-und Herz-Kreislauf-Aktivität bei Menschen reduziert. Zyklische Prozesse werden auch auf Zellebene beobachtet – zum Beispiel nehmen Leberzellen Substanzen nach Biorhythmen auf, und Haarfollikelzellen teilen sich. Die Studie, über die wir uns sofort Gedanken machen, wurde an Mäusen durchgeführt, die nachtaktiv sind, so dass die meisten Zyklen genau das Gegenteil bewirken und der Höhepunkt der Aktivität auf die dunkle Tageszeit fällt.

Zyklische Aktivität ist, wie es scheint, nur für einen erwachsenen Organismus wichtig – Mäuse, Mutanten für Biorhythmus-Kontrollgene, werden gesund geboren, und Defekte in der Arbeit von Organen beginnen sich später zu manifestieren. Aber mit dem Alter, sogar in gesunden Organismen, werden einige Biorhythmen verletzt.Zum Beispiel reduziert ein Mann nach und nach der Produktion von Melatonin durch die Zirbeldrüse, steigt so die Zyklen von Schlaf und Wachsein, und ältere Menschen sind oft die junge unter Schlaflosigkeit leiden. Und dann stellt sich die Frage: ob Altern die zyklischen Prozesse an einzelnen Zellebene wirkt, und wenn wir es irgendwie beeinflussen können oder sogar stoppen?

Stammzellen, die sich im Leben einer Person teilen können, sind Ressourcen zur Erneuerung des Körpergewebes. Wie in anderen Zellen werden bestimmte tägliche Zyklen in ihnen beobachtet, das heißt, in der Nacht wird die Expression eines Satzes von Genen erhöht und einige Prozesse finden statt, während andere während des Tages stattfinden. Die Autoren der Studie untersuchten zwei Arten von Mausstammzellen – Epidermis (EPSC) und Muskel (MSC) als Beispiele für häufig und selten teilende Zellpopulationen.

Die Physiologie der Stammzellen im Körper variiert je nach den Bedürfnissen der Gewebe. EPSK sind in der Haut und müssen daher oft teilen und in Hautzellen differenzieren. Bei Mäusen wird die EPSK-Abteilung durch den täglichen Biorhythmus kontrolliert und tritt nachts auf. Dies ist aufgrund der Tatsache, dass das Wertvollste, was in der Stammzelle, das heißt, DNA aus Fehlern und Ausfällen geschützt werden muß, und ihre Hauptursache ist in der Regel leicht.Unter dem Einfluss von solarem ultraviolettem Stickstoff können Basen in der DNA Stiche miteinander bilden und die Gesamtstruktur des Moleküls zerstören. Zum Zeitpunkt der DNA-Verdopplung sind Stammzellen am verwundbarsten: Sie spinnen auf, so dass sie leichter zu schädigen sind und der Fehler eher in die Tochterzellen fällt. Aber selbst wenn DNA-Reparatursysteme den Fehler in der Zeit bemerken, wird die Zellteilung mit einer großen Anzahl von Fehlern gestoppt. Gleichzeitig beginnt der programmierte Zelltodprozess – Apoptose – und die Zelle stirbt ab. Daher sollte die DNA-Duplizierung bei sich teilenden Stammzellen so weit wie möglich nachts erfolgen. Gleichzeitig brauchen die Zellen Energie, um sich zu teilen, das heißt, eine hohe Menge an Glukose im Blut. Daher sollte die Einteilung auf die Aktivitätsdauer des Organismus fallen (siehe M. P. Antoch, R. V. Kondratov, 2010. Circadiane Proteine ​​und genotoxische Stressreaktion). Dies stellte sich als bequem für Mäuse mit ihrem nächtlichen Lebensstil heraus, aber für eine Person, die tagsüber aktiv ist, ziemlich unangenehm. Dies ist wahrscheinlich ein weiterer Grund für die Verbreitung von Hautkrebs beim Menschen – die unvermeidliche Häufung von Fehlern bei der Teilung von Zellen unter der Einwirkung von Tageslicht.

Die Funktionsweise des MSC ist anders.Ihre Aufgabe ist es, sich in einem Ruhezustand zu halten und bereit zu sein, die Teilung zu beginnen, wenn es notwendig ist. Um dies zu tun, müssen Sie regelmäßig DNA auf Fehler überprüfen und die Proteinzusammensetzung der Zelle aktualisieren. In sich teilenden Zellen sind veraltete Proteine ​​gleichmäßig zwischen Nachkommen verteilt und verursachen wenig Schaden. Aber in den ruhenden MSCs kann ihre Akkumulation zu Stress führen, bei dem viele Funktionen der Zelle auf einmal gestört sind. Daher spielt in erwachsenen Zellen die Autophagie eine wichtige Rolle – die partielle Selbsternährung – während der die Zelle ihre eigenen Proteine ​​verdaut. Bei Mäusen geschieht dies normalerweise während des Tages, während der Ruheperiode (siehe L. Garcia-Prat et al., 2016. Autophagie erhält die Stammigkeit durch Verhinderung der Seneszenz).

Es ist bekannt, dass mit dem Alter die Anzahl und Aktivität von Stammzellen abnimmt, das heißt, die Ressourcen des Körpers werden aufgebraucht, um Schäden wiederherzustellen. Die Gründe dafür sind jedoch nicht vollständig bekannt. In Analogie zu der Störung der Schlafzyklen während des Alterns können wir davon ausgehen, dass sich die täglichen Zyklen der Stammzellen irgendwie ändern müssen, was ihre Arbeit beeinträchtigt. Bis vor kurzem hat dies jedoch niemand bestätigt. Die Autoren der Studie untersuchten die Expression vieler Gene in EPSK und MSC von erwachsenen und alten Mäusen während des Tages.Dann wurden unter Verwendung der statistischen Kriterien jene Gene ausgewählt, deren Expression zu einer bestimmten Tageszeit stabile Peaks zeigte. Solche Gene werden im Gegensatz zu den anderen als "zyklisch" bezeichnet, die gleichmäßig oder mit Ein-Schuss-Bursts exprimiert werden. Das Vorhandensein von zyklischen Genen erlaubt uns den Schluss, dass die zellulären Prozesse, für die sie verantwortlich sind, dem täglichen Biorhythmus unterliegen. Das heißt, wenn man den Satz von zyklisch exprimierten Genen in den Stammzellen von erwachsenen und alternden Mäusen vergleicht, ziehen die Autoren Rückschlüsse auf das Ausmaß, in dem diese oder jene Funktionen in diesen Zellen exprimiert werden.

Das erste, was die Forscher bemerkten, ist, dass die täglichen Zyklen auch in alten Stammzellen erhalten bleiben, das heißt, sie zeigen eine zyklische Genexpression. Zur gleichen Zeit blieb die Amplitude der Genoszillationen unverändert. Bei den zyklischen Genen blieb ein gewisser Prozentsatz (in beiden Zelltypen ungefähr gleich) erhalten, aber ein signifikanter Teil (mehr als 70%) veränderte sich: andere Gene wurden zyklisch. Dies bedeutet, dass mit dem Altern neue zyklische Prozesse in Stammzellen ausgelöst werden, die die Arbeit anderer Gene erfordern.

Abb. 2 Die Anzahl der zyklischen Gene in EPSK und MSC.Bild aus dem Artikel in der Diskussion Zelle

Eine genauere Analyse der Zusammensetzung der zyklischen Gene zeigte, dass mit dem Altern die Schlüsselfunktionen der Stammzellen erhalten bleiben. Bei EPSCs, für die vor allem die schnelle regelmäßige Teilung gilt, bleiben die zyklischen Gene, die den Biorhythmus selbst regulieren, sowie die DNA-Synthese und Mitose (Zellteilung) erhalten. Gleichzeitig verschwinden die Gene, die für die Zelldifferenzierung verantwortlich sind, von der Liste der zyklischen, aber die Gene, die mit der Stressreaktion, der Freisetzung pro-inflammatorischer Substanzen und der DNA-Reparatur assoziiert sind, kommen hinzu. Die Ursache von Stress ist vermutlich folgende: Mit zunehmendem Alter verdoppeln die Stammzellen die DNA (möglicherweise aufgrund der Anzahl der akkumulierten Fehler), so dass sie nachts beginnt und den ganzen Tag anhält, und die Teilung findet gleichzeitig mit adulten Zellen statt am Ende der Nacht. Aufgrund der Tatsache, dass die DNA-Synthese an einem hellen Tag stattfindet, tritt ein leichter Schaden auf, der Stress in der Zelle verursacht. Daher ist es wichtig, die Expression von Reparations- und Stressantwort-Genen zu beginnen und sie mit den Zyklen von Genen zu synchronisieren, die DNA-Verdopplung stimulieren.

Abb. 3 Expressionszyklen von Genen, die den Tagesrhythmus in EPSK steuern. Schwarze Linien – Expression in den Zellen erwachsener Mäuse, grau – Alterung. Von horizontale Achse Verzögerungszeit: ZT0 – der Beginn des Tageslichts, ZT12 – das Ende der Tagesstunden. Bild aus dem Artikel in der Diskussion Zelle

Die Situation mit MSK ist etwas anders. Da sie keine regelmäßige Teilung benötigen, wurde in ihnen keine zyklische Expression von Mitosegenen gefunden. Aber sowohl adulte als auch alte Zellen haben zyklische Gene, die mit dem Zellskelett assoziiert sind und in Kontakt mit der extrazellulären Substanz stehen. Dies ist notwendig, damit die Zellen in ihrer Nische bleiben und auf Veränderungen in der Umwelt reagieren. Gleichzeitig sind adulte MSCs jederzeit für die Teilung bereit, daher wurde erwartet, dass sie zyklische DNA-Reparaturgene (zur Überprüfung auf Fehler und Reparaturen) und Autophagie (zur Eliminierung beschädigter Proteine) finden. Alle diese Prozesse – Bereitschaft zur Teilung, Reparatur, Autophagie – sind in alten Zellen nicht mehr dem Biorhythmus unterworfen, da die entsprechenden Gene ihre zyklische Expression verlieren. Auf der anderen Seite erscheinen zyklische Gene, die für die Freisetzung von Entzündungsproteinen verantwortlich sind – wahrscheinlich als Antwort auf Stress (sowohl intrazellulär als auch extern, verbunden mit den allgemeinen Alterungsprozessen im Körper).

So haben die Autoren der diskutierten Arbeit gezeigt, dass Stammzellen mit dem Alter einen Teil ihrer zyklischen Prozesse verlieren und zu einer Anti-Stress-Antwort wechseln. Es ist jedoch immer noch unklar, welche Faktoren diesen Wechsel verursachen. Die Autoren versuchten, die Funktion von Stammzellen durch Einschränkung der Nahrung zu beeinflussen. Es ist seit langem bekannt, dass eine kalorienarme Diät (die 30% weniger Kalorien enthält, als nötig ist, um ein Tier vollständig zu sättigen) den Zustand der Mäuse verbessert, ihre kognitiven Fähigkeiten erhöht und ihr Leben verlängert. Außerdem wurde festgestellt, dass es die Aktivität von Muskelstammzellen stimuliert (siehe M. Cerletti et al., 2012. Kurzfristige Kalorienrestriktion, die die Skelettmuskel-Stammfunktion herstellt).

Daher wurde eine Gruppe von Mäusen sechs Monate lang kalorienarm ernährt, und dann wurde die zyklische Natur der Genexpression in Stammzellen mit der Kontrollgruppe (die vollständig gefüttert wurde) und mit erwachsenen Tieren verglichen. Es stellte sich heraus, dass die Einschränkung der Ernährung dazu beiträgt, Veränderungen in den täglichen Zyklen zu verhindern, die mit dem Altern der Stammzellen einhergehen. Sechs Monate später blieb der Diätzyklus der Differenzierungsgene auf der EPSK-Diät und die DNA-Synthese bewegte sich tagsüber nicht, obwohl die Zellen während dieser Zeit sehr alt sein mussten (nach den Standards des Mauslebens ist ein halbes Jahr eine ziemlich lange Zeit).Es wurde jedoch eine kleine Anzahl von zyklischen Reparaturgenen gefunden, was für alte Zellen typisch ist. Bei MSC sechs Monate später blieb die Autophagie zyklisch, wie in adulten Zellen. Dann führten die Autoren eine umgekehrte Studie durch: Eine Gruppe erwachsener Mäuse führte eine Diät mit einem hohen Fettgehalt durch. Wie zu erwarten war, ähnelte der Satz zyklischer Gene dem alter Zellen. Die Zellen des Alterszustandes erreichten jedoch nicht das volle Ausmaß und behielten die Integrität der DNA (EPSC) und die Fähigkeit zur zyklischen Autophagie (MSC) bei. Es zeigten sich jedoch zyklische Gene, die für Entzündung und Stressantwort charakteristisch sind. Außerdem ist die Anzahl der MSCs gesunken, das heißt ihre Teilung wurde zusätzlich gehemmt.

Schließlich wollten die Autoren der Studie testen, ob Altern durch Zerstörung der täglichen Expressionszyklen verursacht werden kann. Es stellte sich heraus, dass nein: in den Zellen Mutanten für die Gene, die den Biorhythmus kontrollieren, gab es keine Anzeichen von Alterung.

Die diskutierte Arbeit bringt uns näher zu verstehen, welche Veränderungen im Körper während des Alterns auftreten. Offensichtlich verschwindet auf zellulärer Ebene die zyklische Natur der Genexpression nicht, aber die Sätze zyklischer Gene verändern sich.Alternde Stammzellen behalten grundlegende Eigenschaften bei: die Fähigkeit, sich zu teilen (in Hautzellen) und in Kontakt mit der Umwelt (in Muskelzellen) zu kommen. Anstatt sich jedoch auf die Differenzierung vorzubereiten (zyklische Differenzierungsgene zu exprimieren) und die Konstanz der internen Umgebung aufrecht zu erhalten (dh regelmäßig Autophagie durchzuführen), wechseln die Zellen zum Schutz vor Stress und korrigieren akkumulierte Fehler. In diesem Fall hängt die Art der Schutzreaktion von der Zugehörigkeit zu dem einen oder anderen Gewebe ab.

Die Gründe für solche Veränderungen in der Arbeit der Stammzellen sind unbekannt. Es ist jedoch möglich, dass dies auf das allgemeine Stressniveau im Körper zurückzuführen ist, das mit zunehmendem Alter zunimmt. Vielleicht war das der Grund, warum in dem Experiment mit einer fetthaltigen Diät, die die Belastung des Körpers erhöht, Anzeichen für eine Alterung der Stammzellen vorhanden waren. Eine detailliertere Untersuchung von zyklischen Prozessen auf der intrazellulären Ebene könnte uns neue Wege zur Verlangsamung des Alterns eröffnen. Wir sollten jedoch nicht vergessen, dass beim Menschen die täglichen Rhythmen nicht in der gleichen Weise angeordnet sind wie bei einer Maus, was bedeutet, dass das Altern menschlicher Stammzellen eine separate sorgfältige Untersuchung erfordert.

Quelle von: Guiomar Solanas, Francisca Oliveira Peixoto, Eusebio Perdiguero, Merce Jardí, Vanessa Ruiz-Bonilla, Debayan Datta, Aikaterini Symeonidi, Andres Castellanos, Patrick-Simon Welz, Juan Martin Caballero, Paolo Sassone-Corsi, Pura Munoz-Canoves und Salvador Aznar Benitah . Im Alter von Stammzellen umprogrammieren ihrer täglichen Rhythmische Funktionen auf Stress anpassen // Zelle. 2017. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.07.035.

Polina Loseva


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