Schmerzen, Entzündungen und andere Beschwerden: die Rückseite der Empfindungen

Schmerzen, Entzündungen und andere Beschwerden: die Rückseite der Empfindungen

Yaroslav Andreev, Julia Logaschina, Ksenia Lubova, Alexander Vasilevsky, Sergey Kozlov
"Natur" №12, 2016

Über die Autoren

Yaroslav Alekseevich Andreev – Kandidat der biologischen Wissenschaften, Senior Researcher des Labors für Neurorezeptoren und Neuroregulatoren der Abteilung für Molekulare Neurobiologie, Institut für Bioorganische Chemie. Akademiemitglieder M. M. Shemyakin und Yu. A. Ovchinnikov RAS. Wissenschaftliche Interessen beziehen sich auf die Suche und Charakterisierung von Schmerzrezeptor-Modulatoren.

Julia Logashina – Nachwuchsforscher im selben Labor. Engagiert in der Suche und Charakterisierung der neuen TRPA1-Rezeptor-Liganden.

Ksenia I. Lubowa – Ein Student der Fakultät für Biologie, Moskauer Staatlichen Universität. M. V. Lomonossow. Studiert TRP-Rezeptoren und ihre Modulatoren.

Alexander Alexandrowitsch Wassiljewski – Kandidat für chemische Wissenschaften, Leiter der Arbeitsgruppe Molekulare Instrumente für Neurobiologie, Abteilung für Molekulare Neurobiologie, Institut für Bioorganische Chemie. Akademiemitglieder M. M. Shemyakin und Yu. A. Ovchinnikov RAS. Spezialist im Bereich Ionenkanäle und natürliche Toxine.

Sergey Aleksandrovich Kozlov – Doktor der chemischen Wissenschaften, Leiter des Labors für Neurorezeptoren und Neuroregulatoren der gleichen Abteilung. Forschungsinteressen – Proteinrezeptoren im Nervensystem und ihre Liganden.

Es wird gesagt, dass das Leben Schmerz ist. Obwohl dieser Satz etwas Negatives enthält, verbunden mit unangenehmen Empfindungen, Erlebnissen oder sogar schwerem Leiden, vergiss nicht, dass Schmerz (Nozizeption) uns vor der Gefahr warnt – Signale über Verletzungen im Körper, die sofort genommen werden, um sie zu beseitigen. Es gibt jedoch Schmerzen, die nur Qual bringen.

Der Hauptgrund für das Entstehen solcher Schmerzen – Fehler in der Übertragung von Schmerzsignalen (Nervenimpulsen) von empfindlichen Neuronen zum Gehirn, die Beschwerden verursacht. Wenn die Exposition von nicht gefährlichen Reizen, die Neuronen erkennen, als gefährlich angesehen wird, entwickelt sich ein Zustand, der als Überempfindlichkeit bezeichnet wird. Und das ist nicht immer schlecht, denn im richtigen Moment spielt es eine wichtige Rolle bei der Wiederherstellung und Wiederherstellung des Körpers. Es kommt jedoch auch vor, dass es keinen wirklichen Grund gibt, und Hypersensibilität führt zu schwächenden chronischen Schmerzen.In diesem Fall verursachen die häufigsten harmlosen Reize (leichte Berührung oder Wärme) Allodynie (aus dem Griechischen. –Λλος – eine andere und οδύνη – Angst) und schmerzhafte Reize – Schmerz von noch größerer Intensität, Hyperalgesie (aus dem Griechischen. Ὑπέρ – Super- und ἄλγος – Schmerz). Oftmals treten abnormal intensive und oft chronische Schmerzen auf, die sowohl physiologisch als auch psychisch erschöpfen und auch die Genesung erschweren, die auf Krankheiten wie Arthritis, Gürtelrose, AIDS, Knochenkrebs etc. zurückzuführen sind.

Bevor wir sensorische Neuronen (Nozizeptoren) für Anomalien verantwortlich machen, die Schmerzsignale wahrnehmen, analysieren und übertragen, werden wir verstehen, wie sie in einem gesunden Körper funktionieren und was in Pathologien passiert.

Warum ist es so schmerzhaft?

Die biologische Funktion von Nozizeptoren besteht nicht nur in der Registrierung des Reizes und dessen Kommunikation zu unserem Gehirn, sondern auch in der Wahrnehmung von Signalen von den nächsten Nachbarn. Neuronen sind von anderen Zellen des Körpers und der extrazellulären Umgebung umgeben, für deren Sicherheit und Funktionsfähigkeit unser Nervensystem verantwortlich ist. Daher haben Nozizeptoren viele molekulare Sensoren (oder Rezeptoren),abgestimmt auf die Erkennung von chemischen Reizen, Veränderungen in der Zusammensetzung und Eigenschaften der extrazellulären Umgebung, die Freisetzung von Signalmolekülen aus benachbarten Zellen. Das Neuron "berechnet" unabhängig den Beitrag jedes solchen molekularen Sensors durch die Stärke und Dauer der Stimulation, und wenn die Reize als unerwünscht angesehen werden, signalisiert dies – und es wird für uns schmerzhaft; das ist ein "normaler" physiologischer Schmerz (Nozizeption). Pathologischer Schmerz entsteht sowohl bei Neuronentod im Falle einer Schädigung des Leitnetzes des peripheren oder zentralen Nervensystems als auch bei der fehlerhaften Operation der Neuronen selbst, und sie irren sich aufgrund der Fehlfunktion ihrer Sensoren.

Schmerzsensoren (oder Rezeptoren) sind Membranproteine, die die physikalischen oder chemischen Wirkungen auf die Membran eines Neurons erkennen. Gleichzeitig sind sie kationenselektive Ionenkanäle, dh sie stellen positiv geladene Ionen (Natrium, Kalium, Calcium) durch die Zellmembran bereit. Die Aktivierung von Rezeptoren führt zur Entdeckung von kationischen Kanälen und der Erregung sensitiver Neuronen – der Entstehung eines Nervenimpulses. Ausführlicher über die am meisten untersuchten Schmerzrezeptoren werden wir unten erzählen.

Was passiert, wenn eine Person sich fahrlässig eine Hand mit einem heißen Gegenstand verbrennt? Solche gefährlichen Temperatureffekte registrieren Rezeptoren, die sich in der Nozizeptormembran befinden. Sie erkennen sofort starke Stimulation und übertragen Impuls auf das zentrale Nervensystem. Das Gehirn reagiert sofort auf eine solche starke Erregung, und wir nehmen reflexartig unsere Hand vom heißen Objekt zurück. Interessanterweise reagieren dieselben Sensoren auf Capsaicin – den Wirkstoff von Peperoni, der ein "Feuer" im Mund verursacht.

Für die Erkennung einer Reihe gefährlicher chemischer Effekte sind andere Rezeptoren verantwortlich, die nur von der intrazellulären Seite aus Stimuli wahrnehmen, daher müssen gefährliche Substanzen nicht nur in die Haut eindringen, sondern auch in das Neuron gelangen, "um dort" durch die Lipid-Biomembran zu "wandern". Wenn eine chemische Verbrennung durch eine Säure verursacht wird, dann wird der Rezeptor, der für Änderungen in der Acidität des Mediums empfindlich ist, arbeiten und wird auch eine starke Reaktion geben, sobald die Säure das Neuron erreicht.

Wir zogen die Hand zurück, aber während des Kontakts mit der heißen Oberfläche starb ein Teil unserer Zellen und als Reaktion auf Gewebeschäden begannen wir einen entzündlichen Prozess zu entwickeln.Auch unser Nervensystem ist daran beteiligt. Die für die intrazelluläre Umgebung charakteristischen Moleküle, insbesondere Adenosintriphosphorsäure (ATP), werden von den geschädigten Zellen durch die zerbrochenen cytoplasmatischen Membranen in das extrazelluläre Medium freigesetzt. In diesem Fall haben die Neuronen auch ihren eigenen Rezeptor, der durch ATP-Moleküle aktiviert wird und signalisiert, dass ein Zelltod in der Nähe aufgetreten ist und ihre Wiederherstellung erforderlich ist. Tatsache ist, dass ATP, wie es von der Schule bekannt ist, das Hauptenergiemolekül des Körpers ist, und solch ein "Wert" findet selten in der extrazellulären Umgebung statt.

Das Neuron signalisiert nicht nur, sondern wirft in die extrazelluläre Umgebung spezielle biologisch aktive Verbindungen, Entzündungsmediatoren, die zur langfristigen Entwicklung von neurogenen Entzündungen – Vasodilatation und der Beteiligung von Immunsystemzellen – führen. Während der Prozess der Regeneration andauert und Entzündungsmediatoren in der Umwelt vorhanden sind, senden sensorische Neuronen ein Signal an das zentrale Nervensystem, wo es auch als Schmerz empfunden wird, aber nicht mehr so ​​stark. Da das geschädigte Gewebe geschützt werden muss, erhöht sich die Empfindlichkeit von Neuronen gegenüber äußeren Einflüssen,und sogar kleine mechanische oder thermische Effekte verursachen eine starke Schmerzreaktion. Dies ist die "nützliche" Überempfindlichkeit.

Fast jeder weiß, dass es empfehlenswert ist, das geschädigte Gewebe zu kühlen, um Schmerzen zu lindern und Entzündungen zu reduzieren. Neuronale Rezeptoren sind ebenfalls an diesem Effekt beteiligt. Der Hauptrezeptor "in der Kälte" – Menthol (erinnern Sie sich an die "Minze" Chill?) – ist nicht in den gleichen Neuronen, wo die "Wärme" liegt, und daher werden die Empfindungen von Kälte und Wärme durch verschiedene sensorische Fasern übertragen. Es stellt sich heraus, dass Informationen von verschiedenen Nozizeptoren im Rückenmark "summiert" werden, das Signal von der heißen Exposition wird mit dem Signal vom kalten korrigiert, und deshalb kann ein angehängtes Stück Eis starke Schmerzen lindern.

Abb. 1. Vereinfachte Darstellung der Passage des Schmerzsignals. Rezeptoren befinden sich auf der Zellmembran eines empfindlichen Neurons. Die Aktivierung von Rezeptoren kann als Folge der Einwirkung von Chemikalien, hoher oder niedriger Temperatur und von Entzündungsmediatoren infolge von Gewebeschädigung auftreten. Es gibt viele Populationen von sensitiven Neuronen, von denen jedes eine andere Gruppe von Rezeptoren enthält, so dass nur bestimmte externe Reize das Neuron "fühlen".Das Gehirn erkennt, welches Neuron mit welcher Gruppe von Rezeptoren aktiviert wurde und reagiert entsprechend dem internen Algorithmus auf Schmerz und löst einen Mechanismus zur Reparatur von Schäden aus. Die Aktivierung des Nozizeptors provoziert die Freisetzung von biologisch aktiven Substanzen, dies führt zur Entwicklung von neurogenen Entzündungen – der Ausdehnung von Blutgefäßen und der Beteiligung von Zellen des Immunsystems

Das beschriebene Muster der Schmerzentwicklung wird stark vereinfacht (Abb. 1). Um die Details der Nozizeption zu verstehen, untersuchen die Wissenschaftler jeden Rezeptor einzeln unter isolierten Bedingungen. Experimente werden an Zelllinien durchgeführt, in die Gene bestimmter Rezeptoren durch gentechnische Methoden eingefügt werden. Lassen Sie uns etwas über das Studium und die Funktionen einiger der wichtigsten Schmerzrezeptoren erzählen. Wie sich herausstellte, sind sie nicht immer auf die Erkennung und Erzeugung eines Schmerzsignals fokussiert, sondern sind an der Regulierung vieler anderer Prozesse beteiligt, so dass die Fähigkeit, ihre Arbeit mit verschiedenen Medikamenten anzupassen, verschiedene Krankheiten heilen kann (Abb. 2).

Abb. 2 Menschliche Krankheiten, bei denen eine abnormale Rezeptorfunktion festgestellt wurde

Rezeptoren für Temperatur und chemische Reizstoffe

Sehr oft spielen bei der Entwicklung von Schmerz und Entzündung die Rolle der empfindlichen Neuronen, die für die Wahrnehmung von hohen Temperaturen verantwortlich sind. Bereits Mitte des 20. Jahrhunderts wurde entdeckt, dass hohe Dosen von Capsaicin bei Versuchstieren eine neue Art der Anästhesie (Analgesie) auslösen [1]. Nach der Verabreichung von Capsaicin wird zuerst eine charakteristische Schmerzreaktion beobachtet, aber dann tritt ein längerer Verlust der Empfindlichkeit gegenüber einer Anzahl äußerer Reize auf. Tiere in diesem Zustand reagieren normalerweise auf leichte mechanische Reizung, verlieren jedoch die Reaktion auf viele schmerzhafte Reize und entwickeln keine neurogene Entzündung. So sind die für die Hochtemperaturwahrnehmung verantwortlichen Neuronen auch für die Wahrnehmung chemischer Reize und die neurogene Komponente der Entzündungsreaktion verantwortlich [2]. Es ist klar geworden, dass ein Rezeptor, der auf die Auswirkungen von Temperatur und Capsaicin reagiert, ein nützliches Ziel für die Suche nach Instrumenten zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen sein kann [3]. Am Ende des zwanzigsten Jahrhunderts. Dieser Rezeptor wurde auf molekularer Ebene charakterisiert und als TRPV1 bezeichnet (aus dem Englischen. Vanilloid – Familienmitglied der transienten Rezeptorpotentialkanäle 1 – der erste Vertreter der Vanilloid-Familie von Rezeptoren mit variablem Rezeptorpotential, oder einfacher der Vanilloid-Rezeptor 1 (Abb. 3) [4]. Der Name "Vanilloid-Rezeptoren" wird nicht zufällig gegeben: TRPV1 und andere Mitglieder der Familie werden durch chemische Verbindungen aktiviert, die die Vanillin-Gruppe enthalten (zum Beispiel Capsaicin). Es wurde gefunden, dass TRPV1 ein kationenselektiver Ionenkanal ist, der durch verschiedene Stimuli aktiviert wird (Temperaturen über 43 ° C, niedriger pH-Wert, Capsaicin), und seine Aktivität wird durch Entzündungsmediatoren reguliert, jedoch nicht direkt, sondern durch intrazelluläre Mediatoren. Mäuse-Knockouts für das TRPV1-Gen (d. H. Diejenigen, bei denen das Rezeptorgen fehlt oder beschädigt ist, so dass es nicht funktioniert) reagieren viel langsamer auf Wärme und haben während der Entzündung fast keine thermische Überempfindlichkeit [5]. TRPV1 spielt eine wichtige Rolle bei einer Reihe von pathologischen Zuständen: bei Schmerzen, die durch Entzündungen verursacht werden, bei Krebs, neuropathischen und viszeralen Schmerzen sowie bei Atemwegserkrankungen, Pankreatitis und Migräne.

Abb. 3 Räumliche Organisation von Schmerzrezeptoren. Obere Reihe – Draufsicht (aus dem extrazellulären Raum), untere Reihe – "Seite" (von der Seite der Membran, die ungefähre Position der Grenzen von denen ist schematisch markiert durch Linien). Auf der linken Seite Der Ratten-TRPV1-Rezeptor wird in Kombination mit einem Gift aus Spinnengift gezeigt, das den Rezeptor in einem aktivierten Zustand fixiert (der Ionenkanal ist offen). Im Zentrum Das Huhn ASIC1a Säure-sensitiven Rezeptor in Kombination mit dem Schlangengift Toxin, die auch den offenen Zustand des Kanals stabilisiert. Auf der rechten Seite ATP-sensitiver humaner P2X3-Rezeptor wird in Kombination mit einem natürlichen ATP-Agonisten gezeigt (Ionenkanal ist offen). Toxine und ATP hervorgehoben rot. Die Rezeptor-Untereinheiten sind in verschiedenen Farben gefärbt; Sie können deutlich sehen, dass TRPV1 ein Tetramer und ASIC1a und P2X3 Trimere sind

Die TRPV1-Forschung hat zu einem intensiven Studium dieser Rezeptoren geführt. So wurde ein weiterer Vanilloid-Rezeptor gefunden – TRPV3. Interessanterweise reagiert es sowohl auf angenehme Hitze als auch auf schmerzhaftes Fieber: TRPV3-Aktivität wird bei Temperaturen über 33 ° C aufgezeichnet, und seine Reaktion ist stärker auf eine höhere Temperatur und erhöht sich mit wiederholter thermischer Stimulation. Neben der Temperatur wird dieser Rezeptor auch durch Kampfer, ätzende Extrakte aus Thymian, Oregano und Nelken aktiviert.TRPV3 ist ein weiterer Kandidat für die Rolle des Teilnehmers in schmerzhaften Überempfindlichkeit, seine Aktivität wird von Entzündungsmediatoren reguliert. Schließlich wird es direkt durch Stickstoffmonoxid II (NO) aktiviert, ein sekundärer Botenstoff, der eine Erhöhung der Empfindlichkeit von Neuronen für die Stimulation bereitstellt. Erwähnenswert ist auch das Vorhandensein von TRPV3 in den Hautzellen von Keratinozyten, dessen Aktivierung zur Freisetzung des Entzündungsmediators Interleukin-1 führt, was die wichtige Rolle dieses Rezeptors bei entzündlichen Hauterkrankungen unterstreicht [6].

TRP-Rezeptoren sind Tetramere (Abb. 3), dh sie werden von vier Polypeptidketten gebildet. In diesem Fall können beide Homomere, dh Rezeptoren, die durch identische Ketten (zum Beispiel TRPV1 oder TRPV3, oben beschrieben) gebildet werden, und Heteromere von verschiedenen Ketten zusammengebaut werden. Heteromere Rezeptoren (z. B. aus TRPV1- und TRPV3-Ketten aufgebaut) weisen eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber thermischen Reizen auf, wobei die Schwellentemperatur für ihre Aktivierung zwischen den Werten liegt, die für homomere Rezeptoren als Schwelle gelten.

Eine interessante Geschichte ist die Entdeckung des kalten Rezeptors TRPM8 (hier bedeutet "M" "Melastatin", was die Funktion von Rezeptoren dieser Familie in Melanozyten anzeigt – Hautzellen, die für die Pigmentierung verantwortlich sind).Zunächst wurde das dafür kodierende Gen entdeckt, dessen Aktivität bei Prostatakrebs und einigen anderen onkologischen Erkrankungen zunahm [7]. Viel später wurde die Fähigkeit von TRPM8 gezeigt, auf Menthol (Minze-Komponente) und eine Anzahl anderer "erfrischender" Substanzen sowie auf eine Temperaturabnahme (unter 26 ° C) zu reagieren. Jetzt gilt dieser Rezeptor als Hauptsensor der Erkältung im Nervensystem [8]. Studien haben gezeigt, dass TRPM8 für eine breite Palette von Wahrnehmungen von Erkältungsreizen verantwortlich ist – von angenehmer Kühle bis zu schmerzhafter Kälte- und Kälteempfindlichkeit. Solch eine Vielzahl von Funktionen wird durch die Existenz mehrerer Subpopulationen von sensitiven Neuronen erklärt, die TRPM8 als einen multifunktionalen Kältesensor verwenden, der unter Beteiligung von intrazellulären Signalsystemen auf eine bestimmte Temperatur eingestellt ist.

Der unverständlichste und sehr wichtige TRPA1-Rezeptor (hier "A" bedeutet "Ankyrin", das auf die Anwesenheit einer großen Anzahl von "Ankyrin-Repeats", speziellen Proteinelementen in der Struktur der Rezeptoren dieser Familie hinweist) findet sich in sensiblen Neuronen der Haut, Darmepithelzellen, Lungen und Harnwege Blase, mit TRPA1 oft neben TRPV1 [9].Substanzen, die TRPA1 aktivieren, verursachen ein brennendes Gefühl, mechanische und thermische Hypersensibilität sowie neurogene Entzündung. Überexpression des für TRPA1 kodierenden Gens führt zu chronischem Pruritus und allergischer Dermatitis. Die Erbkrankheit "episodisches Schmerzsyndrom", die durch einen plötzlichen, schwächenden Schmerz während des Fastens oder körperlicher Anstrengung gekennzeichnet ist, ist mit einer Mutation dieses Rezeptors verbunden, die zu einer übermäßigen Aktivität führt [10].

Die Hauptfunktion von TRPA1 ist die Erkennung chemischer und entzündlicher Substanzen, und ihre Reichweite ist so groß, dass fast alle Lebensprozesse unseres Körpers mit der korrekten Funktion dieses Rezeptors verbunden sind. Im Respirationssystem erkennt es flüchtige Schadstoffe: Tränengas, Ozon, Aldehyde (Acrolein, Zimtbestandteile), Organoschwefelverbindungen (brennende Bestandteile von Senf, Zwiebeln und Knoblauch), verursacht Husten, Niesen und Schleimbildung. Im Darm registriert TRPA1 das Vorhandensein von Entzündungsstoffen. Die Blasenhyperaktivität bei Diabetes wird durch die Aktivierung dieses Rezeptors durch Acrolein verursacht, das sich im Urin ansammelt.Die Beteiligung von TRPA1 am Auftreten von Migräne unter dem Einfluss von Zigarettenrauch und Formaldehyd bei einigen Menschen wurde aufgedeckt [11].

Wirkungen auf Rezeptoren an sensorischen Neuronen, die an der Temperaturwahrnehmung beteiligt sind, lindern mit Hilfe von Medikamenten Schmerzen und Entzündungen. So verwendet die traditionelle Medizin, ohne die molekularen Ziele zu kennen, Pfeffertinkturen (TRPV1), Senf (TRPA1), Pfefferminze (TRPM8) und Nelken (TRPV3) für verschiedene entzündliche Erkrankungen zu verschiedenen Zeiten.

Purin-Rezeptoren

Wir haben bereits erwähnt, dass es für den Körper sehr wichtig ist, über Gewebeschäden Bescheid zu wissen. Bei Verletzungen, wenn die Integrität der Organe gestört ist und Zelltod auftritt, während Ischämie oder Entzündung, ATP-Moleküle in den extrazellulären Raum. Dieses Coenzym vieler Reaktionen liefert Energie für viele Prozesse in der Zelle; es ist zu wertvoll für das Funktionieren von Zellen, daher wird es selten aus seinen Grenzen geworfen. Die Wahrnehmung eines Anstiegs der lokalen Konzentration von ATP erfolgt durch purinerge Rezeptoren (P2X), bei denen es sich um kationenselektive Ionenkanäle handelt, die eine schmerzhafte Reaktion durch Gewebezerstörung, Organdeformitäten und die Entstehung von Tumoren auslösen [12].Für empfindliche Neuronen sind die Subtypen P2X2 und P2X3 charakteristisch, deren wichtige Rolle in der Entwicklung von Schmerzen bei Entzündungen bei Knockout-Mäusen gezeigt wurde. Es ist auch bekannt, dass P2X-Rezeptoren für viele physiologische Prozesse von grundlegender Bedeutung sind, wie zum Beispiel Regulierung des Gefäßtonus, Geschmacksempfindung usw.

Saure Rezeptoren

Um die Säure in vielen Arten von Zellen des Nervensystems zu registrieren, gibt es sogenannte säureempfindliche Ionenkanäle (säuremessende Ionenkanäle, ASIC). Es wird angenommen, dass sie ein Signal übertragen, das mit einer lokalen pH-Änderung während normaler neuronaler Aktivität im Zentralnervensystem assoziiert ist. Sie sind jedoch an pathologischen Prozessen beteiligt. Kürzlich wurde der ASIC1a-Rezeptor-Subtyp als einer der Hauptfaktoren für den Tod von Neuronen im Zentralnervensystem unter ischämischen Bedingungen angesehen. Während der Ischämie und Hypoxie steigt die Glykolyse an, was zur Anhäufung von Milchsäure und der anschließenden Ansäuerung des Gewebes führt. "Ausschalten" des ASIC1a-Rezeptors verursacht einen neuroprotektiven Effekt in einem Modell der Ischämie, das bei Knockout-Mäusen gezeigt wurde [13].Im peripheren Nervensystem und in den Geweben der inneren Organe sind ASICs verantwortlich für Schmerzempfindlichkeit, die durch Gewebeazidose in Muskeln, Herzischämie, Hornhautschädigung, Entzündung, Neoplasmen und lokaler Infektion entsteht [14]. In den Neuronen des peripheren Nervensystems sind hauptsächlich die ASIC3-Subtyprezeptoren vertreten, deren Aktivität zur Schmerzlinderung ebenfalls reduziert werden muss.

Im Gegensatz zu TRP-Rezeptoren sind P2X-Rezeptoren und ASIC Trimere (Fig. 3), d.h. aus drei Polypeptidketten zusammengesetzt. In gleicher Weise können diese Rezeptoren Homomere und Heteromere sein, was ihre Diversität und den Umfang der ausgeführten Funktionen erhöht.

Wie man den Schmerz schlägt?

Was also zu tun, wenn wir Schmerzen erleben? Wenn dieser Schmerz akut oder chronisch ist, kann er nicht toleriert werden, und es ist notwendig, Schmerzmittel zu verwenden, um unser Nozizeptionssystem in seinen normalen Zustand zurückzuführen und im direktesten Sinne des Wortes selbst zu leben. Gegenwärtig wird eine Vielzahl von Arzneimitteln verschiedener pharmakologischer Gruppen zur Schmerzlinderung verwendet. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Antikonvulsiva und Antidepressiva sowie narkotische Analgetika (Morphin und andere Opioide und Opioide) nehmen in dieser Reihe den Hauptteil ein.Derzeit verfügbare Analgetika beeinflussen hauptsächlich die Übertragung und Ausbreitung von Schmerzen. Für die oben beschriebene spezifische Regulierung von Schmerzrezeptoren gibt es noch keine Medikamente auf dem Drogenmarkt.

Das erste schmerzhafte Ziel für pharmazeutische Unternehmen ist der TRPV1-Rezeptor, da die empfindlichen Neuronen, die ihn enthalten, die Rolle von Integratoren vieler als Schmerz empfundener Reize spielen. Das Screening von chemischen Bibliotheken und das rationale Design von Liganden, basierend auf der Kenntnis der Capsaicin-Bindungsstelle, ermöglichten die Schaffung einer signifikanten Menge an hochwirksamen niedermolekularen Inhibitoren von TRPV1. Diese Verbindungen hatten eine analgetische Wirkung, führten jedoch zur Entwicklung von Hyperthermie – einem Anstieg der Körpertemperatur (um 1,5-3 ° C). Die Hyperthermie ist zum Hauptgrund für das Versagen pharmakologischer Unternehmen geworden, Arzneimittel zu entwickeln, die auf vollständigen TRPV1-Rezeptor-Antagonisten basieren. Wenn dieser Rezeptor jedoch nur teilweise inhibiert wird, können Erhöhungen der Körpertemperatur vermieden werden. Und es gelang uns, solche partiellen Inhibitoren von TRPV1 unter der Leitung von Akademiemitglied E. V. Grishin (1946-2016) im Gift der Seeanemone zu finden Heteractis crispa. Drei Peptide, die TRPV1 inhibieren und die Körpertemperatur nicht erhöhen, wurden im Gift von Anemone nachgewiesen [15, 16], aber das als APH3 bekannte Peptid hatte den mildesten Effekt. Es wirkt stark analgetisch in Dosen von 0,01-0,1 mg / kg Körpergewicht und senkt die Körpertemperatur leicht (insgesamt 0,6 ° C) [17]. Durch die Kraft des Schmerzes ist es vergleichbar mit Morphin, verursacht aber keine narkotische Wirkung und Sucht. Nach präklinischen Studien ist das Peptid für weitere klinische Studien voll geeignet, da bei Labortieren keine Nebenwirkungen festgestellt wurden. Darüber hinaus ist eine Verringerung der Körpertemperatur notwendig, um beispielsweise die Neuroprotektion bei Überlebenden eines Herzstillstands sicherzustellen, und die hypothermische Wirkung eines Peptids kann als zusätzlicher Bonus dienen.

Unter der Anleitung von Grishin fanden wir auch einen Inhibitor von P2X3-Rezeptoren. Dies erwies sich auch als ein Peptid, das den Namen PT1 erhielt, und es wurde im Gift einer Spinne gefunden Alopecosa marikovskyi [18]. Übrigens hat PT1 bereits Labor- und präklinische Tests erfolgreich bestanden, so dass es nach einiger Zeit zu einem der ersten grundlegend neuen Analgetika wird.spezifisch inhibitorische "Schmerz" -Rezeptoren. Für den dritten dieser Rezeptoren, ASIC3, fanden wir ebenfalls einen Inhibitor: Peptid Ugr 9-1; die Quelle war das Seeanemonengift Urticina grebelnyi [19].

Beachten Sie, dass in natürlichen Giften oft Toxine mit der gegenteiligen Wirkung gefunden werden, dh Substanzen, die die Schmerzrezeptoren aktivieren. Aus der Sicht der Biologie giftiger Tiere ist dies verständlich: Sie verwenden "Schmerzgifte" zu Schutzzwecken. Zum Beispiel im Gift der chinesischen Tarantel Haplopelma schmidti enthält den stärksten Aktivator TRPV1 und das Gift der Texas Korallenschlange Micrurus tener ASIC 1a-Aktivator erhalten. Wir haben bereits gelernt, von solchen Substanzen zu profitieren: Sie dienen als molekulare Werkzeuge, um Schmerzrezeptoren im aktivierten Zustand "einzufrieren" und ihre Struktur zu untersuchen (Abb. 3) [20, 21]. Auf der anderen Seite ist die Entdeckung von nützlichen Molekülen in natürlichen Giften auch ein ziemlich häufiges Phänomen, und mehrere natürliche Toxine (oder Substanzen, die auf diesen basieren) werden heute als Medizin in der Medizin verwendet. Hier kommt dem altbekannten Diktum des mittelalterlichen Alchimisten Paracelsus eine besondere Bedeutung zu: "Alles ist Gift, und nichts ist frei von Giftigkeit; nur die Dosis macht das Gift unsichtbar."

***

Rezeptoren empfindlicher Neuronen sind ein verlockendes, aber auch herausforderndes Ziel für die Herstellung von Medikamenten.Präparate, die eine gute Selektivität für diese Rezeptoren aufweisen, werden von den Konsumenten mit großer Freude angenommen, da fast alle modernen Mittel aufgrund von Nebenwirkungen eingeschränkt sind. Die Suche nach selektiven Drogen ist im Gange, auch in unserem Land, und angesichts günstiger Umstände werden solche Medikamente bald in Apotheken auftauchen können. Lange Lebensjahre ohne Schmerzen!

Diese Arbeit wurde von der Russischen Wissenschaftsstiftung (Projekt Nr. 14-24-00118) unterstützt.

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