Protein-Regulator der individuellen Entwicklung steuert die Bewegung von Krebszellen • Alexander Markov • Science News zu den "Elementen" • Genetik, Medizin

Protein-Regulator der individuellen Entwicklung steuert die Bewegung von Krebszellen

Mutationen von Genen aus der FamilieWnt kann zu verschiedenen Anomalien führen – zum Beispiel zur Reduzierung der Flügel bei Fliegen. Fotos von ijm2.ijm.jussieu.fr

Das Wnt-Protein, ein universeller Regulator der individuellen Tierentwicklung, vermittelt Polarität und die Fähigkeit zur gerichteten Bewegung nicht nur zu den Zellen eines sich entwickelnden Embryos oder regenerierenden Gliedes, sondern auch zu Krebszellen. Experimente haben gezeigt, dass das Wnt-Protein eine polarisierende Wirkung auf Zellen hat, selbst wenn sie nicht in Kontakt mit anderen Zellen sind und daher keine Informationen über ihre Position relativ zu anderen Zellen des Embryos oder Tumors haben.

Das regulatorische Protein Wnt spielt eine entscheidende Rolle in der individuellen Entwicklung von Tieren. Es ist bekannt, dass es in der Lage ist, Zellen eines sich entwickelnden Embryos (oder regenerierenden Glieds) Polarität zu verleihen, ihre Bewegung zu lenken und die Ausrichtung der Teilungsebene zu beeinflussen. Dieses Protein ist zum Beispiel für die Entwicklung von Gliedmaßen in Wirbeltierembryonen sowie für die Regeneration notwendig (siehe: Mechanismus der Gliedmaßenregeneration, Verstehen, 27. November 2006). Es legt die Richtung der anterior-posterioren Achse des Embryos des Wurms fest. Caenorhabditis elegans: eine der Zellen des Embryos (Blastomer P2), die das Wnt-Protein hervorhebt, wodurch benachbarte Zellen das hintere Ende des Wurmkörpers bilden.Wenn Sie das P2-Blastomer entfernen, bilden die verbleibenden Zellen des Embryos einen amorphen Klumpen ohne eine anterior-posteriore Achse. Aber auch ein kurzzeitiger Kontakt der Blastomere P2 mit irgendeinem Teil des Embryos reicht aus, um diesen Teil in den Schwanz eines Tieres zu verwandeln (siehe: Die Entwicklung der Würmer beginnt mit dem Schwanz, Elements, 23. November 2006).

Biologen machen große Anstrengungen, um den Wirkungsmechanismus des Wnt-Proteins zu entschlüsseln, aber bisher ist es weitgehend unklar. Insbesondere war es bisher nicht möglich zu bestimmen, ob das Vorhandensein des Wnt-Proteins in der Umgebung für eine Polarisierung der Zellen ausreichend ist oder ob ein Kontakt mit anderen Keimzellen notwendig ist, dank dessen die Zelle ihre Position relativ zu anderen Teilen des Embryos bestimmen kann.

Um diese Frage zu beantworten, haben amerikanische Biologen eine Reihe von Experimenten zu den Wirkungen von Wnt-Protein auf isolierte, disparate Zellen durchgeführt. Menschliche Melanomzellen wurden verwendet. Es wurde zuvor festgestellt, dass das Wnt-Protein aktiv von den Zellen maligner Tumoren synthetisiert wird. Es war durchaus logisch anzunehmen, dass dieser universelle Regulator der individuellen Entwicklung auch das Wachstum von Tumoren und die Bildung von Metastasen steuern kann.

Es stellte sich heraus, dass unter dem Einfluss des Wnt-Proteins in isolierten Melanomzellen, die nicht miteinander in Kontakt sind, eine aktive Umverteilung einer Reihe von Proteinen stattfindet, von denen bekannt war, dass sie auf die eine oder andere Weise an Zellbewegungen, interzellulären Interaktionen und der Entwicklung maligner Tumoren beteiligt sind. . Um die Bewegungen verschiedener Proteine ​​innerhalb der Zelle verfolgen zu können, markierten die Wissenschaftler sie entweder, indem sie die Gene fluoreszierender Proteine ​​an die entsprechenden Gene anschlossen oder ihre Lokalisierung mit Hilfe von markierten Antikörpern bestimmten, die selektiv an dieses oder jenes Protein binden. Dies ist eine sehr mühsame Angelegenheit, und die Forscher konnten natürlich nicht alle Proteine ​​in der Zelle verfolgen. Es wurden nur die "vielversprechendsten Kandidaten" getestet, deren Beteiligung an regulatorischen Kaskaden mit Wnt oder an gerichteten Zellbewegungen schon früher festgestellt wurde (oder zumindest angenommen wurde).

Allmählich, Schritt für Schritt, entstand das nächste Bild. Unter dem Einfluss des Wnt-Proteins an einem Ende der Zelle bildet sich ziemlich schnell – innerhalb weniger Minuten – ein komplexer molekularer Komplex, den die Autoren W-RAMP (Wnt5a-vermittelte Rezeptor-Aktin-Myosin-Polaritätsstruktur) nannten.Einer der Teilnehmer des Komplexes ist das MCAM-Protein (Melanom-Zelladhäsionsmolekül), ein Rezeptor aus der Immunglobulinfamilie, der eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Melanomen spielt. Solche Rezeptoren regulieren Zell-Zell-Kontakte und -Interaktionen und können beispielsweise an der Einführung von Krebszellen in Körpergewebe teilnehmen, was zur Bildung von Metastasen führt. Der W-RAMP-Komplex umfasst eine Anzahl von anderen Proteinen, einschließlich Strukturen, die durch Aktin und Myosin gebildet werden, Proteine, die die Zellmotilität bereitstellen.

Nachdem der W-RAMP-Komplex an einem der Zellpole gebildet worden ist, bewegt sich der Golgi-Apparat zum gegenüberliegenden Pol (es ist bekannt, dass der Golgi-Apparat gewöhnlich vor polarisierten sich bewegenden Zellen ist). Wenn der W-RAMP-Komplex gebildet wird, beginnt sich die Zellmembran zu kontrahieren und zurückzuziehen. Zur gleichen Zeit verschiebt sich der Zellkern vorwärts – und beginnt damit den Prozess der langsamen Zellbewegung in die entgegengesetzte Richtung zu derjenigen, auf der der W-RAMP-Komplex gebildet wurde.

Unter dem Einfluss des Wnt-Proteins bildet sich der molekulare Komplex von W-RAMP an einem der Enden der Melanomzelle (ein heller Fleck markiert roter Pfeil).Kurz darauf, in der 9. Minute des Experiments, wird die Membran eingezogen. Fotos aus dem Artikel in der DiskussionWissenschaft

Unter dem Einfluss von Wnt-Protein erlangen Melanomzellen somit Polarität. Sie bilden das vordere und hintere Ende, und sie beginnen irgendwo zu kriechen. Der genaue Ort der Zelle, wo der W-RAMP-Komplex entsteht und wo die Zelle schließlich kriecht, hängt nicht vom Wnt-Protein ab, sondern von anderen Faktoren, insbesondere vom Konzentrationsgradienten von Zytokinproteinen wie CXCL12.

Forscher haben festgestellt, dass W-RAMP-Komplexe manchmal auch in Zellen gebildet werden, die nicht mit Wnt-Protein behandelt wurden. Dies war zu erwarten, da, wie oben erwähnt, die Krebszellen selbst eine gewisse Menge Wnt synthetisieren. Zusätzliche Experimente haben gezeigt, dass, wenn das Wnt-Protein-Gen in Melanomzellen ausgeschaltet wird, die "spontane" Bildung von W-RAMP-Komplexen vollständig gestoppt wird – und es beginnt erneut, wenn die Zellen mit Wnt-Protein behandelt werden.

Diese Studie stellt einen wichtigen Schritt dar, um den Wirkungsmechanismus des Wnt-Proteins zu verstehen, einem Schlüsselregulator der individuellen Entwicklung, der auch eine wichtige Rolle bei der Regeneration und Karzinogenese spielt.Es wurde deutlich, dass das Wnt-Protein in der Lage ist, Zellen zu polarisieren und ihre gerichtete Bewegung zu stimulieren, selbst wenn die Zellen nicht miteinander in Kontakt kommen und daher nichts über ihre Position im Vergleich zu anderen Zellen des Embryos, regenerierende Gliedmaßen oder Krebsgeschwulste "wissen" können.

Quelle: Eric S. Witze, Elisabeth S. Litman, Gretchen M. Argast, Randall T. Moon, Natalie G. Ahn. Polarisierte Umverteilung von Adhäsionsrezeptoren | Wissenschaft. 2008. V. 320. P. 365-369.

Über Wnt-Protein, siehe auch:
1) Wnt Signalweg.
2) Die Entwicklung von Würmern beginnt mit einem Schwanz, "Elements", 23.11.2006.
3) Der Mechanismus der Gliedmaßenregeneration wurde gelöst, "Elements", 27. November 2006.

Alexander Markow


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