Nobelpreis für Chemie - 2012 • Vera Bashmakova, Alexey Paevsky • Science News zu "Elementen" • Nobelpreise, Kristallographie, Chemie, Molekularbiologie

Nobelpreis für Chemie – 2012

Chemie-Nobelpreisträger 2012, Robert Lefkowitz (Robert Joseph Lefkowitz) und Brian Kobilka (Brian Kobilka). Fotos von den Seiten dukecheck.com und www.zimbio.com

Am Mittwoch, den 10. Oktober, gab das Nobel-Komitee den Nobelpreis für Chemie bekannt. Sie waren Amerikaner Robert Lefkowitz (Robert Joseph Lefkowitz) und Brian Kobilka (Brian Kobilka) – für die Arbeit an der Studie von Rezeptoren gekoppelt mit G-Protein (oder Hemispulen-Rezeptoren). Es mag einem Uneingeweihten scheinen, dass der Preis für ein sehr enges Forschungsgebiet vergeben wurde, aber dank dieser einzigartigen Moleküle können die sieben Proteinschlangen die Zellmembran durchdringen, wir können fühlen, auf äußere Reize reagieren und vieles mehr.

Der Nobelpreis für Chemie 2012 wird zum 104. Mal verliehen. Bei dieser Nominierung gab es 1916, 1917, 1919, 1924, 1933, 1940-1942 keine Preisträger. Lefkowitz und Kobilka wurden die 161. und 162. Nobelpreisträger in dieser Nominierung. Frederick Sanger ist der einzige Mensch in der Geschichte, der zweimal den Chemiepreis gewonnen hat (1958 und 1980).

Von den 104 Preisen in der Chemie wurden 63 von einem Preisträger gewonnen, 23 wurden zwischen zwei Preisträgern aufgeteilt, 18 – zwischen drei.

Das Durchschnittsalter der Chemie-Gewinner liegt bei 57 Jahren, der jüngste war Frederic Joliot, der mit 35 Jahren (1935) ausgezeichnet wurde, der älteste war John Fenn: Zum Zeitpunkt der Entscheidung war das Nobel-Komitee 85 Jahre alt (Auszeichnung 2002).Unter den Preisträgern befinden sich vier Frauen, zwei davon Mutter und Tochter. Dies sind Maria Sklodowska-Curie (Chemiepreis 1911 und Physikpreis 1903) und Irene Joliot-Curie (Preis 1935), die Gattin des jüngsten Chemie-Gewinners. Die anderen beiden sind Dorothy Crowfoot-Hodgkin (1964) und Ada Jonath (2009).

Neben den bereits erwähnten Frederick Senger und Marie Curie gibt es unter den Nobelaten in Chemie noch einen "Doppelsieger" – Linus Pauling, neben dem Chemiepreis 1954 auch den Friedensnobelpreis 1962.

Die diesjährige Wahl bestätigte zwei Trends im Zusammenhang mit dem Nobelpreis für Chemie. Erstens, wie üblich, diejenigen, die Experten und Buchmacher die wahrscheinlichsten Kandidaten für den Preis genannt haben, haben es nicht erhalten. ("Chemical Nobel" wurde Louis Bruce – für Quantenpunkte, Akira Fujishime – für die Entdeckung neuer Eigenschaften von Titandioxid, Masatake Haruta und Graham Hutschings – für katalytische Eigenschaften von Gold-Nanopartikeln.) Es wäre genau der gleiche Erfolg, einen Preis in Physiologie und Medizin zu vergeben. Dies wird durch die Spezialisierung der beiden Gewinner belegt: Robert Lefkowitz hat ein Diplom in Kardiologie und Brian Kobilka ist Absolvent der Yale School of Medicine.Darüber hinaus wurde der Nobelpreis für die Entdeckung und Erforschung der G-Proteine ​​selbst nur in der Physiologie oder Medizin vergeben (er wurde 1994 von Alfred Gilman und Martin Rodbell erhalten).

Robert Lefkowitz (Robert Lefkowitz) Geboren 1943 in New York in der Familie jüdischer Einwanderer aus Polen. Im Jahr 1962 erhielt er einen Bachelor of Arts vom Columbia College an der Columbia University in New York, und im Jahr 1966 erhielt einen medizinischen Abschluss (MD) von der Hochschule für Allgemeine Therapie und Chirurgie an der gleichen Universität. Von 1968 bis 1970 arbeitete er in den National Institutes of Health, dann kam er zum Massachusetts General Hospital in Boston (MGH). C 1973 – an der Duke University, parallel in den Jahren 1973-1976, hielt er die Position eines Forschers bei der American Heart Association (American Heart Association), ab 1976 – ein Forscher am Howard Hughes Medical Institute. Das heutige Lefkowitz-Labor (Lefkowitz Lab) ist an der Duke University "ansässig". Im Jahr 2007 wurde ihm die National Medal of Science (National Medal of Science) verliehen, verliehen durch das Dekret des Präsidenten der Vereinigten Staaten. Im selben Jahr erhielt er den "Asian Nobel" – den Showpreis (Shaw Prize).

Brian Kobilka Geboren 1955 im Bundesstaat Minnesota in eine Familie mit deutsch-polnischen Wurzeln. Er erhielt einen Bachelor-Abschluss in Biologie und Chemie von der University of Minnesota, dann einen medizinischen Abschluss (MD) von der Yale University School of Medicine.Er absolvierte ein Praktikum an der University of Washington und arbeitete als Postdoc bei Lefkowitz. Von 1987 bis 2003 war er Forscher am Howard Hughes Medical Institute. Das aktuelle Kobilka Lab befindet sich an der Stanford University. Im Jahr 2007 das Magazin Wissenschaft Er nannte seine Forschung in der Struktur der Argentinier einen der Durchbrüche des Jahres.

Die Forschung von Lefkowitz begann 1968, als er zum Forscher im System der National Institutes of Health (NIH) wurde. Seine Arbeit war mit der Erforschung des Rezeptors für adrenocorticotropes Hormon (ACTH) verbunden.

Der wissenschaftliche Berater Lefkowitz wollte in Experimenten radioaktiv markierte Liganden (Moleküle, auf die der Rezeptor anspricht) verwenden: Das leuchtende Molekül, das am Rezeptor "klebt", hätte seine Position anzeigen sollen.

Es war ein schöner Plan; aber Lefkowitz konnte es nicht erkennen. Jetzt verstehen wir, wie schwierig es ist: Es gibt nur wenige Rezeptoren, und sie sind nicht in die Membran gegraben, sondern schweben vor und zurück. Zwei Jahre später gelang es fruchtlosen Experimenten mit adrenocorticotropem Hormon und seinem Rezeptor Lefkowitz dennoch, etwas Erfolg zu erzielen, allerdings nicht ganz so, wie er es sich erhofft hatte: Er entwickelte eine Technik zur sehr genauen Berechnung der Konzentration des ursprünglichen Hormons im Plasma mittels Radiohormon.(Lefkowitz RJ, Roth J., Pastan I, 1970. Radiorezeptor-Assay für adrenocorticotropes Hormon: neuer Ansatz für Polypeptidhormone im Plasma).

Danach wurde Lefkowitz eingeladen, an der Duke University zu arbeiten. Er hat ein Team zusammengestellt und seine Aufmerksamkeit von ACTH auf Adrenalin und seine Rezeptoren verlagert. In diesem Bereich hat er seine wichtigsten Entdeckungen gemacht.

Es sollte beachtet werden, dass zu dieser Zeit bereits eine ganze Menge über die Rezeptoren bekannt war. Zum Beispiel wurde in den 1960er Jahren entdeckt, dass die Wirkung von Adrenalin auf Zellen durch eine spezielle Art von Protein – G-Proteine ​​(sie sind so genannt, weil sie in der Lage sind, Guanosintriphosphat – GTP zu hydrolysieren) vermittelt wird.

Mit anderen Worten, der Rezeptor in gewisser Weise bindet an Adrenalin das in gewisser Weise beeinflusst das G-Protein, welches in gewisser Weise verursacht eine Art Reaktionskaskade in der Zelle. Die Schlüsselfrage hier ist – in welcher Weise All dies geschieht und es gab keine Antwort auf diese Frage. In der wissenschaftlichen Welt wurde eine Vielzahl von Theorien verwendet, um die Arbeit von Rezeptoren zu erklären, sogar von den wildesten: zum Beispiel, dass es keinen Rezeptor gibt und dass Adrenalin selbst es irgendwie schafft, in die Zelle einzudringen und ihren Stoffwechsel zu verändern.

Also begannen Lefkowitz und sein Team, die Nebennieren-Rezeptoren zu erforschen. Im Dienst hatten sie ein neuesDie von Lefkowitz entwickelte Methode zur genauen Berechnung der Konzentration eines Hormons, und in diesem Bereich der Forschung ist das Wissen um die genaue Konzentration die halbe Miete. Seit vielen Jahren haben Wissenschaftler Adrenalin oder seine Analoga auf Zellen oder Zellextrakte fallen lassen; die Verhältnisse der Konzentrationen verschiedener Substanzen wurden sorgfältig gemessen; berechnete thermodynamische Konstanten; untersuchten die Wechselwirkung von Proteinen. (Während dieser Zeit wurde gezeigt, dass es zwei Arten von Adrenalinrezeptoren gibt, α und β, und dass mehr als das, jeder dieser Typen besteht aus mehreren Subtypen; das Lefkowitz-Team arbeitete hauptsächlich mit β-Adrenorezeptoren). Und jetzt, nach einem Jahrzehnt monotoner Experimente, gelang es den Forschern schließlich 1980, eine Theorie der Funktionsweise von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren zu entwickeln, die mit allen erhaltenen Daten übereinstimmte. Diese Theorie (im modernen Sinne) ist wie folgt.

Der Adrenorezeptor schwimmt in der Zellmembran. Auf der Innenseite der Membran ist das G-Protein, das aus drei Untereinheiten – α, β und γ – besteht und mit dem Guanosindiphosphat (GDP) -Molekül verbunden ist, schwach (oder gar nicht) gebunden.Solange ein Adrenalinmolekül nicht außen am Rezeptor sitzt, verhält es sich absolut friedlich und harmlos.

Aber es ist es wert, dass der Rezeptor mit Adrenalin übereinstimmt, da es mit einer komplexen Konformationsanpassung beginnt, die zunächst eine starke Anheftung des G-Proteins und dann dessen Aktivierung und Trennung bewirkt. Die Aktivierung des G-Proteins besteht darin, dass das Guanosindiphosphatmolekül (GDP) durch ein solches Schockmolekül durch das Guanosintriphosphatmolekül (GTP) ersetzt wird und sich in zwei Teile teilt – die mit GTP verbundene α-Untereinheit schwebt in einer Richtung und ist β-verknüpft und γ – zu einem anderen. Wir können sagen, dass das Rezeptormolekül, nachdem es sich mit dem Liganden verbunden hat, zunächst das G-Protein zu sich selbst anzieht und es dann bis weit in die Tiefe stößt, so dass dieses Protein in Stücke zerfällt.

Die zwei resultierenden Teile des Proteins, die mit bestimmten Molekülen (viele Arten solcher Moleküle, und sie werden als sekundäre Mediatoren bezeichnet) zusammentreffen, bewirken ihre Aktivierung (oder im Gegenteil, die Deaktivierung hängt von der Art des Mediators ab), was wiederum zu der einen oder anderen Kaskade führt Reaktionen, die den Stoffwechsel und das Zellschicksal im Allgemeinen verändern. Die α-Untereinheit spielt vorwiegend in diesen Spielen, aber für das βγ-Dimer ist auch eine bestimmte Aktivität gezeigt.Daher kann die Bindung eines kleinen Moleküls an einen kleinen Rezeptor zu Riesenzellumlagerungen führen.

Beachten Sie außerdem, wie flexibel dieses System ist: Je nachdem, welcher sekundäre Mediator unter die heiße Hand gerät (oder was ist das?) Können die Kaskaden in der Zelle vom entsprechenden Teil des Proteins völlig verschieden sein.

Ja, aber was passiert als nächstes mit den G-Protein-Untereinheiten? Sie werden allmählich "zum Leben erweckt". Die α-Untereinheit hydrolysiert früher oder später GTP zu GDP; es "schaltet" ihre Aktivität aus, und sie "erträgt" sich mit dem βγ-Dimer und vereinigt sich damit. Danach schwimmt das gesamte, inaktive, GDP-verwandte G-Protein bis zu einem Rezeptor, an dem es eine ausreichende Affinität aufweist, und verbindet sich damit. In der Regel wird dieser Rezeptor bereits von einem Liganden aktiviert (G-Protein hat die höchste Affinität dazu), und die ganze Geschichte wiederholt sich erneut.

Es war eine großartige Theorie. Obwohl sie nur die Arbeit des Adrenalinrezeptors erklärte, war es eine Menge. Aber es war nur die Hälfte der aktuellen Nobel-Entdeckung. Die zweite Hälfte war noch vor uns.

Abb. 1. Schema der Theorie des Trigeminus-Komplexes. Bild von www.nobelprize.org

Zu der Zeit, als Lefkowitz diese Theorie vorlegte (man nannte sie "trigeminale Komplextheorie"), kam ein junger Postdoc namens Brian Kobilka in sein Labor. Lefkowitz stellte seinen Mitarbeitern eine ambitionierte Aufgabe, das für den Adrenorezeptor kodierende Gen zu finden, um dieses Protein in großen Mengen zu erhalten, herauszufinden, wie es in seiner Struktur sein sollte und wie es an den Liganden bindet, wodurch das G-Protein angegriffen wird und im Allgemeinen – warum schwimmt in der Membran.

Diese Aufgabe war nicht nur ambitioniert – zu dieser Zeit war es praktisch unmöglich, sie zu lösen. Ein einzelnes Gen im gesamten riesigen Genom zu finden, war schwieriger als das Finden einer Nadel im Heuhaufen. Wenn diese Aufgabe nicht von Brian Kobilka, sondern von jemand anderem übernommen würde, wäre es wahrscheinlich nicht gelöst worden.

Aber Kobilka zeichnete sich durch außergewöhnliche Hartnäckigkeit, Geduld und Einfallsreichtum aus – das wird der Leser noch bestätigen können. Er (zusammen mit anderen Mitarbeitern des Labors in Lefkowitz) lernte, diesen Rezeptor in großen Mengen zu isolieren, seine Aminosäuresequenz in Teilen zu entschlüsseln und auf der Grundlage dieser Sequenz ein ganzes Gen in Stücke zu zerlegen und es zu klonen.Nun hatten die Wissenschaftler die Nukleotidsequenz des β-Adrenorezeptor-Gens, und außerdem konnten sie dieses Protein in unbegrenzten Mengen durch Klonierung erhalten.

Und es stellte sich heraus, dass dieses Protein sieben Transmembrandomänen aufweist.

Sieben Domains! Sieben! – Genau so viel wie es in einem ganz anderen, dem β-Adrenorezeptor völlig unähnlichen Zustand, auf das Licht des Rhodopsin-Rezeptors nicht reagierte. Es könnte eine tolle Sache bedeuten. Dies könnte bedeuten, dass der Wirkungsmechanismus dieser beiden Rezeptoren derselbe ist und durch das Modell des Trigeminuskomplexes beschrieben wird.

Abb. 2 Bild des β-Adrenorezeptors zum Zeitpunkt der Bindung an den Liganden und das G-Protein. Von www.nobelprize.org

Es ist schwer zu beschreiben, was dieser Durchbruch für die Wissenschaft bedeutete. Es wurde schnell klar, dass nicht nur der β-Adrenorezeptor und Rhodopsin, sondern auch bungefährdie meisten anderen bekannten Rezeptoren zu dieser Zeit. (Heute sind etwa tausend solcher Rezeptoren bekannt; sie vermitteln die Kommunikation zwischen Zellen; auch dank ihnen sehen, hören, riechen, fühlen und schmecken.) Die außergewöhnliche Flexibilität von Zellen bei ihren Reaktionen auf Umweltveränderungen wurde sofort deutlich: der gleiche Rezeptor gekoppelt an den gleichen Liganden,kann in der Zelle völlig unterschiedliche Reaktionen hervorrufen, abhängig davon, welche bestimmten G-Protein-Untereinheiten im Cytoplasma schwimmen (es gibt viele Variationen dieser Untereinheiten), welche Menge von sekundären Mediatoren gibt es und so weiter. Unmittelbare Aussichten auf eine Exposition gegenüber diesen Rezeptoren für Forschungs- und medizinische Zwecke wurden sofort eröffnet (es genügt zu sagen, dass fast die Hälfte der derzeit hergestellten Arzneimittel diese Rezeptoren auf die eine oder andere Weise beeinflusst). Und sofort wollte ich diese Rezeptoren weiter untersuchen.

Und hier erzielte Brian Kobilka erneut großen Erfolg. Er verließ das Labor in Lefkowitz und ging an die Stanford University. Und dort versuchte er mehr als zwanzig Jahre lang, ein β-Adrenorezeptor-Kristallogramm in dem Moment zu erhalten, in dem es an einen Liganden bindet. Für alle außer Kobilka wäre diese Aufgabe unlösbar. Tatsache ist, dass die Technologie zur Gewinnung von Kristallogrammen nur für wasserlösliche Proteine ​​gut entwickelt ist. Der β-Adrenorezeptor ist fettlöslich – er muss in der Phospholipidmembran schwimmen. Kobilka verwendete absolut atemberaubende Techniken und erreichte schließlich letztes Jahr sein Ziel: ein Bild eines funktionierenden β-Adrenorezeptors wurde erhalten.


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