Mitochondrien waren für die Müdigkeit von Mäusen verantwortlich • Dmitry Kiryukhin • Wissenschaftsnachrichten zu "Elementen" • Genetik, Medizin, Molekularbiologie

Mitochondrien waren für müde Mäuse verantwortlich

Abb. 1. Auf der linken Seite: Andrei Aryamnov (Belarus) – Olympiasieger der Spiele 2008 in Peking in der Kategorie bis 105 kg, Weltrekord im Langhantel-Snatch. Auf der rechten Seite: Usain Bolt (Jamaika) – Olympiasieger der Olympischen Spiele 2008 in Peking, Weltrekord in 100 m Höhe: Trotz augenfälliger äußerer Unterschiede gewinnen diese Menschen dank der gleichen Art von Muskeln: sie ziehen sich schnell zusammen und können mit Sauerstoffmangel viel Kraft aufbauen aber sie werden schnell müde. Bilder von den Seiten "Iron Factor" und "Wikipedia"

Menschliche Muskeln sind in ihrer Struktur und biochemischen Eigenschaften heterogen. Aus diesem Grund sind sie in der Lage, schnell eine große Anstrengung zu entwickeln und bei langer Arbeit nicht müde zu werden. Die Gene, die die Entwicklung von Muskeln und deren Stoffwechsel steuern, stehen im Fokus vieler Forscher. Die Verwendung neuer Methoden führt manchmal zu Ergebnissen, die dem aktuellen Bild widersprechen. In der Arbeit von amerikanischen Wissenschaftlern wurde ein neuer Blick auf die Rolle von Proteinrezeptoren geworfen, die früher als einer der Hauptregulatoren der Muskelentwicklung und des Stoffwechsels galten. Darüber hinaus wird die Rolle von Mitochondrien bei der Entwicklung von Diabetes in Frage gestellt.

Die Skelettmuskulatur von Wirbeltieren zeichnet sich durch erhebliche Plastizität aus. Sie kann je nach Stärke der Ladung, Dauer, Verfügbarkeit von Nährstoffen und anderen Faktoren variieren. Diese Plastizität bestimmt, dass verschiedene Menschen besser für diese oder jene körperliche Arbeit geeignet sind (Abb. 1). Zum Beispiel schaffen es manche Leute, über kurze Strecken schnell zu rennen – das sind Sprinter. Andere sind gut im Marathonlauf – sie sind Steher. Was ist der Unterschied zwischen unseren Muskeln? (Abb. 2).

Abb. 2 Vergleich von drei Arten von Skelettmuskelfasern

Muskeln können sich langsam (Typ I) oder schnell (Typ II) zusammenziehen. Es hängt insbesondere von der Art des Myosins ab – einem Protein, das für die Muskelkontraktion verantwortlich ist. Bei Typ-I-Muskeln ist seine "langsame" Form vorhanden und bei Typ-II-Muskeln ist sie "schnell".

Aber die Muskeln unterscheiden sich nicht nur in der Zusammensetzung von Myosin. Spielen Sie die Rolle und Eigenschaften der Muskelenergie für die Arbeit.

Menschliche Zellen verwenden Glukose als Energiequelle (Abb. 3). Zunächst wandelt sich das Glukosemolekül in mehreren Stufen in Pyruvat (Brenztraubensäure) um – dieser Prozess wird Glykolyse genannt. Als Ergebnis wird ATP (Adenosintriphosphat) synthetisiert, das als Energiequelle für die meisten energieintensiven Prozesse im Körper dient.Die Glykolyse kann in Abwesenheit von Sauerstoff stattfinden (in diesem Fall wird Pyruvat in Milchsäure umgewandelt).

Abb. 3 Das Schema der Energiegewinnung durch die Zelle. Im Zytoplasma wird das Glukosemolekül während der Glykolyse in Pyruvat umgewandelt. Parallel dazu wird ATP synthetisiert. Glykolyse erfordert nicht die Anwesenheit von Sauerstoff. Pyruvat tritt in die Mitochondrien ein, wo es in den Krebszyklus eintritt. Das Hauptprodukt dieses Zyklus ist NADH (siehe "über Asche"). NADH tritt in den Prozess der oxidativen Phosphorylierung ein, die in der inneren Membran der Mitochondrien abläuft. Als Ergebnis wird ATP synthetisiert und in viel größeren Mengen als während der Glykolyse.

Das resultierende Pyruvat kann jedoch von der Zelle für die Energie weiter verwendet werden, in welchem ​​Fall es möglich sein wird, viel mehr ATP als während der Glykolyse zu synthetisieren. Dieser Prozess, der oxidative Phosphorylierung genannt wird, kommt in den Mitochondrien vor und die Zelle benötigt dafür bereits Sauerstoff.

Langsame Muskeln (Typ I) erhalten ATP durch oxidative Phosphorylierung. Sie benötigen Sauerstoff, um maximale Stärke zu entwickeln, daher werden sie auch langsam aerob genannt.Solche Muskeln sind meistens rot gefärbt, da sie viele Blutgefäße und Myoglobin enthalten, ein Protein, das Sauerstoff speichert (nicht zu verwechseln mit Hämoglobin, das Sauerstoff trägt; das sind zwei verschiedene Proteine, obwohl sie sehr ähnlich sind). Darüber hinaus gibt es in ihnen viele Mitochondrien, in denen ATP synthetisiert wird, um Arbeit zu verrichten.

Der schnelle Muskeltyp der Energieproduktion variiert. In Abwesenheit von Sauerstoff wirken schnelle anaerobe Muskeln (glykolytisch, Typ IIb) durch Glykolyse. Sie haben wenige Mitochondrien, Myoglobin und Blutgefäße, daher sind sie blasser als Typ I. Bei genügend Sauerstoff erhalten schnelle aerobe Muskeln durch oxidative Phosphorylierung Energie (Typ IIa). In ihnen natürlich viele Mitochondrien.

Solche biochemischen Unterschiede führen dazu, dass verschiedene Arten von Muskeln auf unterschiedliche Weise müde werden und unterschiedliche maximale Stärke entwickeln (Abb. 2).

Jeder der Muskeln unseres Körpers besteht aus verschiedenen Arten von Fasern. Sie stammen alle aus den gleichen Vorläuferzellen. Der Grund ist, dass sie verschiedene Gene aktivieren. Die Genaktivierung erfolgt durch Signale von außen. Um sie wahrzunehmen, muss die Zelle spezielle Rezeptorproteine ​​besitzen.Sie können sich nicht nur auf der Zelloberfläche, sondern auch im Zellkern befinden. Solche nukleären Rezeptoren sind beispielsweise Steroidhormone (Androgene und Östrogene), Retinsäure (eine Form von Vitamin A) sowie einige andere Lipide, die Signalfunktionen im Körper ausüben. Wenn ein Molekül im Kern erscheint, das an den nukleären Rezeptor binden kann, erhält es die Fähigkeit, die Genexpression zu aktivieren.

Damit Progenitorzellen sich zu Muskeln entwickeln und die Muskeln normal funktionieren, ist es notwendig, dass sie einen intranukleären Rezeptor namens PPARγ (Peroxisomen-Proliferationsrezeptor, Gamma-Typ) haben. Und er braucht einen "Helfer" – den PGC-1-Co-Aktivator (PPARγ-Rezeptor-Co-Aktivator). Es gibt zwei Arten dieser Proteine ​​- PGC-1α und PGC-1β. Zusammen mit dem PPAR & ggr; -Rezeptor aktivieren sie die Expression von Genen, die für die Bildung von Mitochondrien verantwortlich sind, die Verwendung von Fetten und Glukose für Energie, die Bildung von Wärme im Körper. Durch intensives Training in den Muskeln erhöht sich die Anzahl der PGC-1α und dies erhöht die Anzahl der Muskelfasern des Typs I. Dadurch erhalten die Muskeln die Fähigkeit, länger zu arbeiten.

Eine gestörte Energieproduktion in den Muskeln und die Bildung verschiedener Arten von Muskelfasern sind mit der Entwicklung von Diabetes und Muskeldystrophien verbunden. Zum Beispiel wird die motorische Aktivität als ein Faktor angesehen, der die Entwicklung von Typ-2-Diabetes verhindert. Dies resultiert aus der Tatsache, dass es in Fasern mehr Fasern gibt, die den aeroben Stoffwechsel verwenden. Daher untersuchen Wissenschaftler die Mechanismen des Muskeltrainings und der Muster der Energienutzung sowie die Frage, wie verwandte Störungen die Entwicklung von Krankheiten beeinflussen.

Forscher aus den Vereinigten Staaten konzentrierten sich auf die Untersuchung der Rolle des Co-Aktivators PGC-1 bei der Entwicklung und dem Metabolismus von Muskeln. Eine der Methoden, die in solchen Studien verwendet werden, ist die Gewinnung von Knockout-Mäusen, in denen das untersuchte Gen ausgeschaltet ist. Es stellte sich heraus, dass, wenn Mäuse die PGC-1 & agr; – ​​und PGC-1 & bgr; -Gene in allen Geweben des Körpers ausschalten, sie bald nach der Geburt an einem Herzversagen sterben. Wenn Sie nur eine Art von Co-Aktivator ausschalten (PGC-1α oder PGC-1β), unterscheiden sich die Mäuse nicht wesentlich von den gewöhnlichen. Diese Tatsache legt nahe, dass PGC-1α und PGC-1β in der Lage sind, einander in den Zellen teilweise zu ersetzen.

Daher beschlossen Wissenschaftler, Mäuse hervorzubringen, bei denen beide Gene nur in den Muskeln des Typs IIa und IIb ausgeschaltet waren.Dazu kreuzten sie Mäuse, in denen das PGC-1α-Gen in allen Geweben ausgeschaltet war, mit Mäusen, in denen PGC-1β in den Muskeln ausgeschaltet war. Die resultierenden Tiere, in deren Skelettmuskeln beide Gene ausgeschaltet waren, waren lebensfähig und scheinbar normal.

Dann überprüften die Forscher, wie solche Tiere Bewegung tolerieren. Zu diesem Zweck mussten die Mäuse einen automatischen Fahrsteig laufen, bis sie genug Kraft hatten (Abb. 4). Es stellte sich heraus, dass die Kontrolltiere durchschnittlich 170 Minuten auf der Strecke halten können. Wenn Sie nur eines der PGC-1-Gene (α oder β) ausschalten, können die Mäuse ein wenig weniger laufen (114 bzw. 140 Minuten). Aber wenn Sie beide Gene gleichzeitig ausschalten, dauert die Maus auf der Strecke nicht länger als 7 Minuten.

Abb. 4 Automatische Spur für das Studium der Ausdauer in kleinen Labor Nagetieren. Bild von www.kumc.edu

Dieses Ergebnis veranlasste Wissenschaftler, andere Bewegungseigenschaften von Knockout-Mäusen zu testen. Es stellte sich heraus, dass mutierte Mäuse fast so gut sind wie solche mit PGC-1 & agr ;, die in Muskelkraft und motorischer Koordination ausgeschaltet sind. Das heißt, das Ausschalten beider PGC-1-Gene führte dazu, dass die Mäuse keine intensive Muskelarbeit mehr leisten konnten.

Was ist der Effekt dieses Effekts? Vielleicht hat sich die Struktur der Muskeln verändert? Tatsächlich haben frühere Arbeiten gezeigt, dass PGC-1 ihre Entwicklung beeinflusst. Es stellte sich heraus, dass sich das Verhältnis der Fasern der verschiedenen Arten in den Muskeln praktisch nicht änderte. Die Forscher waren besonders überrascht, dass die Anzahl der Fasern der Typen IIa und IIb nicht zurückging – schließlich waren ihnen beide Formen des PGC-1-Proteins entzogen. Daraus schlossen die Forscher, dass es einige andere Mechanismen gibt, die die Entwicklung der Muskeln kontrollieren.

Allerdings sind Veränderungen in den Muskeln von Knockout-Mäusen aufgetreten? Es stellte sich heraus, dass die Mitochondrien der Muskeln, denen beide Formen des PGC-1-Koaktivators fehlen, den Sauerstoff schlechter verwenden. Mit anderen Worten ist die ATP-Synthese in solchen Mitochondrien viel schlechter als normal.

Es stellte sich heraus, dass nach der Deaktivierung beider Formen von PGC-1 die Expression von 2839 Genen signifikant reduziert war, während die Arbeit von 1086 Genen verstärkt war. Wissenschaftler analysierten, mit welchen Signalwegen diese Gene verwandt sind. 23% der Signalwege (47 der betroffenen 202) kontrollierten die Arbeit der Mitochondrien. Unter ihnen sind diejenigen, die für die Zellatmung verantwortlich sind, der Krebs-Zyklus (einer der zentralen Stoffwechselwege, die in den Mitochondrien auftreten) und auch die Teilung und Fusion von Mitochondrien.(Zum Vergleich, wenn Sie nur einen der PGC-1-Typen ausschalten, dann beeinflussen nur 1,7% der betroffenen Signalwege – 4 von 229 – das Funktionieren der Mitochondrien). Und anscheinend waren die Mitochondrien der Knockout-Mäuse sehr verschieden von den normalen – es gab viele kleine unter ihnen, und ihre Dichte war geringer als bei Kontrolltieren.

Die gleichzeitige Abschaltung der PGC-1α- und PGC-1β-Gene veränderte somit sowohl die Struktur der Mitochondrien als auch die Effizienz ihrer Arbeit.

Da die Ergebnisse einiger Studien nahelegen, dass die Arbeit der Mitochondrien und der motorischen Aktivität die Entwicklung von Diabetes beeinflusst, haben die Wissenschaftler überprüft, ob es Anzeichen dieser Krankheit bei ihren Mäusen gibt. Schließlich konnten sie keine intensive körperliche Arbeit leisten und hatten mit Mitochondrien eine komplette Störung.

Und hier wurde auf Forscher noch eine Überraschung gewartet. Mäuse mit gleichzeitig inaktiviertem PGC-1 & agr; und PGC-1 & bgr; zeigten keine Anzeichen von Diabetes. Die Menge an Glukose in ihrem Blut nach dem Essen kehrte schnell zu normal zurück, was für gesunde Tiere typisch ist. Selbst das Essen fetthaltiger Lebensmittel hat den Ausbruch von Diabetes nicht ausgelöst.

Jetzt können wir die Frage beantworten, warum die Mäuse nicht lange auf dem Laufband laufen konnten. Um eine lange Ladung durchzuführen, wird Energie benötigt – ATP.Wenn Mitochondrien wie bei Knockout-Mäusen schlecht funktionieren, wird ATP hauptsächlich aufgrund von Glykolyse synthetisiert. Dieser Prozess ist jedoch ineffektiv. Darüber hinaus sind Glukose-Reserven sehr schnell aufgebraucht. Gesunde Mäuse mit normalen Mitochondrien erhalten aufgrund der oxidativen Phosphorylierung mehr ATP. Darüber hinaus beginnen sie, nach der Erschöpfung der Glukose-Reserven, Fette zu verwenden, die von Knockout-Mäusen nicht getan werden können – dies erfordert Mitochondrien.

So hat uns die Studie einige interessante Ergebnisse gebracht:

1. Die Proteine ​​PGC-1α und PGC-1β, die früher für die Entwicklung von Fasern verschiedener Art verantwortlich gemacht wurden, sind hauptsächlich verantwortlich für das einwandfreie Funktionieren der Mitochondrien und deren Fortpflanzung.

2. Die Differenzierung der Muskelfasern wird durch einen anderen, uns noch unbekannten Mechanismus gesteuert.

3. Eine signifikante Abnahme der Fähigkeit, körperliche Aktivität und eine beeinträchtigte Atmungsfähigkeit der Mitochondrien in den Muskeln zu zeigen, führte nicht zur Entwicklung von Diabetes mellitus, obwohl zuvor erhaltene Daten einen anderen Schluss nahelegen.

Quelle: Christoph Zechner, Ling Lai, Julia F. Zechner, Tuoyu Geng, Zhen Yan, John W. Rumsey, Deanna Collia, Zhouji Chen, David F. Wozniak, Teresa C. Leone, Daniel P. Kelly. Gesamt-Skelettmuskel-PGC-1-Mangel entkoppelt mitochondriale Störungen von der Bestimmung des Fasertyps und der Insulinempfindlichkeit // Zellstoffwechsel. 2010. V. 12 (6). P. 633-642.

Dmitry Kiryukhin


Like this post? Please share to your friends:
Schreibe einen Kommentar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: