Kinder von drei Eltern

Kinder von drei Eltern

Alexander Chubenko
"Popular Mechanics" №10, 2014

Im April 2015 will das britische Gesundheitsministerium die Behandlung von erblichen mitochondrialen Erkrankungen legalisieren, bei denen ein Kind Kernchromosomen von echten Müttern und Vätern und gesunde Mitochondrien von einer Spender-Eizelle erhält. Leider wird das Neujahrsgeschenk für Tausende von Familien aus diesem Aprilscherz nicht funktionieren: Nach der Verabschiedung des Regulierungsgesetzes wird die letzte Vorbereitung für die ersten Experimente mindestens einige Monate dauern.

Die Debatte über die Zulässigkeit dieser Methode wird seit vielen Jahren geführt. Gegner betrachten es als eine Wiedergeburt der Eugenik, und die damit gezeugten Kinder sind genetisch verändert. Aber es gibt viel mehr Anhänger der Methode zur Verhütung schwerer Erbkrankheiten. Mitochondriale Gene beeinflussen keine äußeren Anzeichen, und die Haare stehen am Ende der Beschreibung der Symptome von mitochondrialen Erkrankungen.

Defekte Mitochondrien

Ungefähr 50 (nach anderen Daten bis zu 150) sind die Syndrome bekannt, die von der Fehlleistung der Mitochondrien bedingt sind. Sie führen zu Herzerkrankungen, geistiger Behinderung, schweren neurologischen Störungen, Muskeldystrophie, Diabetes, Sehstörungen, Taubheit und vielen anderen Beschwerden.

Chromosomale Anomalien und Erbkrankheiten, die durch Mutationen eines von etwa 19.000 "arbeitenden" (synthetisierende Proteine ​​oder RNA) Kerngene verursacht werden, sind etwa 6000 bekannt. Im Durchschnitt kommt einer von ihnen in einem von fünf bis sechstausend Neugeborenen vor. So wird eines von mehreren hundert Kindern mit Erbkrankheiten geboren, die die Gesundheit mehr oder weniger beeinträchtigen.

Mutationen in der mitochondrialen DNA können mütterliche Erbkrankheiten verursachen. Jede menschliche Zelle (mit Ausnahme von Sperma und Eiern) enthält normalerweise 100-10.000 Kopien mtDNA, und dies ist mit Merkmalen der Manifestation von mitochondrialen Erkrankungen assoziiert – gewöhnlich später als ihr Beginn und sehr unterschiedliche Symptome

Mitochondriale DNA (mtDNA) enthält nur 37 Gene, aber die damit verbundenen Erbkrankheiten sind nicht weniger häufig als Mutationen in nuklearer DNA. Im Jahr 2008 haben die Autoren eines Artikels im American Journal of Human Genetics (Das amerikanische Journal der menschlichen Genetik) bei der Analyse der mitochondrialen Genome fanden mehr als 3.000 Neugeborene heraus, dass jedes 200. (!) Baby einen expliziten oder versteckten (nicht in einer Routineuntersuchung manifestierten, aber potenziell gefährlichen) Ersatz von Nukleotiden in der mtDNA hat.

Der Grund für eine so hohe Häufigkeit an mitochondrialen Erkrankungen ist, dass Mutationen in mtDNA 1000-mal häufiger vorkommen als in Kernchromosomen: Während des Betriebes von "zellulären Kraftwerken" entsteht eine große Menge an freien Radikalen, die, wenn die entsprechenden molekularen Mechanismen sie nicht rechtzeitig neutralisieren, entstehen können Verletzungen im Ring der mtDNA, bestehend aus etwa 16.500 Nukleotiden. Und das DNA-Reparatursystem in Mitochondrien funktioniert schlechter als im Kern. Darüber hinaus gibt es im Gegensatz zu Kernchromosomen in Mitochondrien praktisch keine "Müll" -DNA, und ein freies Radikal, das frei wird, kann nicht in einen unbedeutenden Teil des Genoms entkommen. Jegliche Schädigung der mitochondrialen Gene schlägt direkt auf das Ziel und kann die Effizienz des in ihnen kodierten Proteins oder der RNA reduzieren oder deren Synthese vollständig stoppen. Solche Fehler können dazu führen, dass der Embryo lebensunfähig wird und zu Fehlgeburten führt, und in weniger schweren Fällen von Krankheit, die mit einer Störung der Mitochondrien einhergehen, von Generation zu Generation wandern.

Mitochondriale Krankheiten werden nur durch die mütterliche Linie zusammen mit dem Zytoplasma des Eies übertragen: Die Mitochondrien in der Samenzelle sind tausendmal kleiner und sie fallen entweder nicht in das Ei oder werden durch den Beginn der Embryo-Bildung zerstört.Während der Teilung werden kranke Mitochondrien auf Tochterzellen übertragen, und Kinder einer kranken Frau mit hundertprozentiger Wahrscheinlichkeit werden mit derselben Krankheit geboren. Was tun, wenn Sie von einer solchen Diagnose erfahren? Kinderlos bleiben? Nehmen Sie ein Pflegekind? Erstellen Sie eine "zentrale" konzipiert mit In-vitro-Fertilisation eines gesunden Spenderei und die Spermien des eigenen Ehemannes (oder machen Sie das gleiche, aber natürlich, mit gegenseitigem Widerstand aller drei Parteien)? Oder …

Ersetzen Sie die "Batterien" im Ei

Der einfachste Weg ist das Übertragen des Zytoplasmas (zytoplasmatische Übertragung). Gleichzeitig wird vor der extrakorporalen Befruchtung (IVF) ein Teil des Zytoplasmas aus der Eizelle des Patienten entfernt und an dessen Stelle ein Spenderzytoplasma mit gesunden Mitochondrien eingeführt. Der erste erfolgreiche Einsatz dieser Methode erfolgte 1997 am Institut für Reproduktionsmedizin und -wissenschaft in Livingstone (USA, New Jersey). Als klinische Versuche wurde die Technik etwa 30 Mal wiederholt, aber im Jahr 2001 untersagte die FDA (US Food and Drug Administration) tatsächlich ihre Verwendung, da die Ergebnisse für die Einführung in die klinische Praxis nicht stabil genug waren.Mitochondrien sind im Gegensatz zu Chromosomen auf zufällige Weise zwischen sich teilenden Zellen verteilt, und einige Zellen des Embryos und folglich die Organe, die sich aus ihnen entwickeln, können unbehandelt sein. Es stimmt, es gibt so etwas wie "Medizintourismus" … Zumal Mutationen im mitochondrialen Genom nicht erblich, sondern zufällig sind und die Wahrscheinlichkeit dafür mit dem Alter zunimmt. Selbst bei einem teilweisen Ersatz von Mitochondrien (besonders bei Frauen, die sich im Erwachsenenalter für ein Kind entscheiden, wenn erworbene Mutationen sehr wahrscheinlich in der mtDNA auftreten), kann diese Technik die Effektivität von IVF erhöhen und gleichzeitig die Wahrscheinlichkeit eines gesunden Kindes erhöhen.

Reagenzglas Babys

In-vitro-Fertilisation ist eine der Methoden zur Überwindung der Unfruchtbarkeit bei Frauen und Männern. Verwechsle es nicht mit künstlicher und ektopischer Befruchtung, bei der die Konzeption fast dieselbe ist wie in der Natur!

Vor der IVF wird eine Frau mit Hormonen stimuliert, um nicht wie üblich mehrere Eier zu produzieren, sondern sie werden extrahiert und für mehrere Stunden in eine konzentrierte Lösung von Spermatozoen gelegt.Bei einer sehr schlechten Qualität der Spermien wird die Methode der intrazytoplasmatischen Injektion von Spermatozoen verwendet – sie werden mit Hilfe der dünnsten Kapillare in die Eier eingeführt. Einige Tage später wird von jedem Embryo, der sich in dem Nährmedium entwickelt, eine von einer Vielzahl von Zellen extrahiert, auf Chromosomenanomalien analysiert und die häufigsten oder Mutationen eines der Eltern sind schädlich und zwei oder drei der zukünftigen Embryonen werden in den Uterus des Patienten implantiert. Es dauerte mehr als dreißig Jahre, um diese Methode zu entwickeln – von den ersten Experimenten im Jahr 1944 bis zur Geburt des ersten "Reagenzglases" im Jahr 1978.

Stabile Ergebnisse könnten erzielt werden, indem das Zytoplasma vollständig durch einen Spender ersetzt wird, aber die Eizelle wird keine solche Operation erleiden. Aber der umgekehrte Vorgang – der Ersatz des Kerns einer Spender-Eizelle durch den Kern des Patienten – ist technisch nicht so kompliziert. Zumal die "Dolly-Methode" bei vielen Tierarten gut funktioniert. Aber – es war glatt auf dem Papier …

Und bei Mäusen, Kaninchen und sogar Maultieren war alles glatt, aber bis vor kurzem gelang es niemandem, Primaten zu klonen: ihre Embryonen mit einem transplantierten Kern starben in den frühen Stadien, weil die Chromosomen in den sich teilenden Zellen völlig zufällig verteilt waren.Die Ursache dieses "chromosomalen Chaos" im Jahr 2003 haben Wissenschaftler um Professor Gerald Schatten von der medizinischen Fakultät der Universität Pittsburgh in Pennsylvania entdeckt. Wie sich herausstellte, werden bei Primaten (zu denen wir auch gehören), zusammen mit dem Kern, Proteine, die eng mit Chromosomen verbunden sind und für die Bildung der mitotischen Spindel notwendig sind, ein Netz von Mikrotubuli, die ein Paar von Chromosomen sauber zu den Polen der sich teilenden Zelle dehnen, aus dem "aufnehmenden" Ei entfernt. Und wenn der Kern zur Übertragung auf das Spenderei bestimmt wird, gehen diese Proteine ​​ebenfalls verloren.

Zwei Methoden

Wenn Sie gut denken, können Sie einen Ausweg finden: Verwenden Sie nicht unbefruchtete Eier als Spender von Chromosomen, aber schon "ein bisschen schwanger". Die Hauptsache ist, die Zeit nicht zu verpassen.

Nach der Penetration des Spermatozoids vor die Konkurrenz in die Eizelle ruhen ihre Kerne, die jeweils einen ungepaarten Chromosomensatz tragen, nach harter Arbeit in Form von Vorkernen – "pre-core" – für etwa 30 Stunden – und erst danach verschmelzen sie zu einem.

Die erste relativ erfolgreiche Erfahrung mit der Transplantation von Vorkernen zwischen menschlichen Eiern wurde von einer Gruppe von Wissenschaftlern unter der Leitung von Doug Turnbull, Professor an der Universität von Newcastle, Großbritannien, durchgeführt.Relativ, wenn auch nur, weil nur zehn von einer unbekannten Anzahl (möglicherweise mehrere hundert) von Eiern, die nach der IVF-Prozedur nicht mehr geteilt wurden (dh zu Embryonen werden), ungenutzt bleiben. Es stimmt, es war im Jahr 2008, seitdem haben Turnbull und seine Kollegen etwa einhundert lebensfähige Embryonen erhalten und behaupten, dass ihre Technik jetzt vollständig für die Einführung in die Klinik bereit ist.

In der Zwischenzeit, einige Tage nach der Transplantation der Vorkerne, müssen die Blastozysten – Embryonen aus ein oder zweihundert Zellen – zerstört werden. Obwohl die "Warteliste" von Frauen mit mitochondrialen Erkrankungen in Großbritannien bereits in der Hoffnung auf eine rasche Lösung klinischer Studien besteht. Diese Entscheidung verzögert sich nicht nur wegen bürokratischer, ethischer und anderer nichtmedizinischer Probleme, sondern auch, weil Experten der Behörde für menschliche Befruchtung und Embryologie nicht entscheiden können, welche Lösungsmethode – dies oder jenes – zu wählen ist , ein wenig später entwickelt an der Universität von Oregon (USA) unter der Führung unseres fast Landsmannes Shukhrat Mitalipov. Oder beides gleichzeitig.

Die zweite Technik – die Transplantation der Spaltungsspindel – beinhaltet den Austausch von Kernen zwischen den "reifenden" Eiern,in der zweiten Phase der Meiose – die Art und Weise, in der sich nur die männlichen und weiblichen Geschlechtszellen teilen. Als Folge dieses komplexen mehrstufigen Prozesses entstehen die diploiden (mit zwei Chromosomenpaaren) Vorläuferzellen, in denen wie somatische Zellen zunächst ein kompletter Chromosomensatz (beim Menschen – 23 Paare) gebildet wird, zwei ebenfalls diploide, sich teilende Zellen, bilden vier eigentliche Keimzellen – haploid, dh mit einem halben Chromosomensatz, jeweils einen aus jedem Paar.

Am Ende der letzten Phase der Meiose, wenn die paarigen Chromosomen bereits divergiert sind und die Wände der Kerne noch nicht gebildet sind, kann die Spaltungsspindel, die die Chromosomen zu den Polen des zukünftigen reifen Eies ausdehnt, zusammen mit den Chromosomen entfernt werden, ohne die zur Bildung von Mikrotubuli während der Zellteilung im Embryo notwendigen Proteine ​​zu verlieren .

Zwei Techniken, um die Übertragung von mitochondrialen Krankheiten auf das Kind loszuwerden
Der Artikel von Shukhrat Mitalipov über die erfolgreiche Anwendung der Methode der Transplantation der Spindel der Abteilung wurde in der Zeitschrift veröffentlicht Natur im Jahr 2012. Die Hauptarbeitsgebiete sind die Prävention von Mitochondrialerkrankungen und das therapeutische Klonen.

Auf dem Weg zum Klonen

Die Methode der Prävention der mitochondrialen Krankheit wird zweifellos für klinische Studien zugelassen werden – wenn nicht im nächsten Frühjahr, dann etwas später. Danach (hoffen wir, dass die Kontrolle über Menschen erfolgreich sein wird) – und für den Einsatz in Kliniken. Welche der zwei existierenden Methoden (und vielleicht noch nicht eine dritte oder vierte veröffentlicht) vorzuziehen wäre, wird die Zeit zeigen. Und die Zulassungsbehörden anderer Länder werden wahrscheinlich das Monopol über Großbritannien nicht aufgeben wollen: Die FDA diskutiert seit einem Jahr die Möglichkeit klinischer Studien der Mititalipov-Methode.

Theoretisch kann diese Technik schließlich das reproduktive Klonen von Menschen ermöglichen. Obwohl es eine Meinung gibt, dass es in diesem oder irgendeinem Sinn keinen Schaden gibt. Aber eine energische Dame sagte: "Ich werde morgen darüber nachdenken." Darüber hinaus ist das Klonen von Menschen nun nicht nur in Industrieländern, sondern wahrscheinlich auch an der Elfenbeinküste gesetzlich verboten. Nur für den Fall.

Und Forscher unter der Leitung von Shukhrat Mitalipov arbeiten an der Verbesserung der Methode des therapeutischen Klonens – der Produktion von embryonalen Stammzellen aus Spendereiern und Kernen von Hautzellen.Kulturen von beliebigen daraus gezüchteten Körpergeweben können zur Zelltherapie, zum Züchten von Organen, die mit dem Körper des Patienten immunologisch verträglich sind, zur Untersuchung von Erbkrankheiten und zum Testen der Wirksamkeit von Arzneimittelkandidaten verwendet werden.


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