Identifizierte fünf genomische Stellen, die mit Nahrungsmittelallergien in Verbindung stehen • Aliona Sukhoputova • Wissenschaftsnachrichten zu "Elementen" • Genetik, Medizin

Identifizierte fünf genomische Stellen, die mit Nahrungsmittelallergien assoziiert sind

Abb. 1. Die wichtigsten Lebensmittelallergene. Bild von rodalewellness.com

Genetische Mechanismen der Allergie sind noch wenig bekannt. Die meisten Probleme werden durch Nahrungsmittelallergien verursacht, die eine verzögerte Wirkung und eine große Bandbreite möglicher Symptome haben. Es ist oft nicht möglich, Nahrungsmittelallergien zuverlässig zu diagnostizieren. In einer aktuellen Studie in Deutschland konnten Wissenschaftler fünf unabhängige Regionen des menschlichen Genoms identifizieren, die für Nahrungsmittelallergien verantwortlich sind. All diese Bereiche waren mit der Regulierung der Immunantwort und der Funktion der sogenannten Epithelbarriere auf den Schleimhäuten des Verdauungssystems verbunden. Nach Ansicht der Autoren tritt eine Nahrungsmittelallergie hauptsächlich aufgrund der Verletzung dieser Schutzbarriere auf, die außerhalb ihrer Grenzen liegt, einer übermäßigen Allergenmenge und Abweichungen in der Arbeit der weißen Blutkörperchen.

In letzter Zeit leiden immer mehr Kinder und Erwachsene an Allergien – erhöhte Empfindlichkeit des Immunsystems gegenüber bestimmten Stoffen aus der äußeren Umgebung (Allergene). Als Reaktion auf den Kontakt mit dem Körper mit einer solchen Substanz (Kontakt kann auf verschiedene Arten auftreten: durch die Haut, Schleimhäute der Atemwege, das Verdauungssystem), beginnt die Entzündung,Antikörper werden für diese Substanz produziert. Äußere Entzündungszeichen treten auf: Rötung, laufende Nase, Niesen, Hautausschlag, Ödem usw.

Je nachdem, wie das Allergen in den Körper gelangen muss, um die entsprechende Reaktion auszulösen, emittieren sie verschiedene Arten von Allergien. Oft kann die gleiche Substanz für die Haut harmlos sein, und das Eindringen in das Verdauungssystem kann eine starke allergische Reaktion verursachen. Nahrungsmittelallergien sind besonders unterschiedlich für Symptome und ihre Schwere und können eine ernsthafte Gefahr darstellen, da sie die Hauptursache für einen anaphylaktischen Schock sind.

Manche Menschen sind anfälliger für Krankheiten des allergischen Spektrums, andere weniger. Eine solche Tendenz hängt von der Umgebung und der Geschichte des Kontakts einer Person mit verschiedenen möglichen Allergenen sowie von der Vererbung ab, dh von Genen. Wissenschaftler beschäftigen sich intensiv damit, genau zu untersuchen, wie diese Krankheit bei Menschen auftritt und warum in den letzten Jahren die Zahl der Erkrankten zunimmt, aber vieles bleibt unbekannt.

In entwickelten Ländern leiden 4-8% der Bewohner an mindestens einer Art von Nahrungsmittelallergie (S. H. Sicherer, H. A.Sampson, 2014. Nahrungsmittelallergie: Epidemiologie, Pathogenese, Diagnose und Behandlung). Im Allgemeinen stellt es sich heraus, dass es ziemlich schwierig ist, alle Nahrungsmittelallergene für eine große Gruppe von Patienten zu diagnostizieren. Im Gegensatz zu Hautallergien, bei denen die Methodik zur Bewertung einer allergischen Reaktion relativ gut entwickelt ist, wirft die Diagnose von Nahrungsmittelallergien eine Reihe von Schwierigkeiten auf. Früher wurden hauptsächlich spezialisierte Fragebögen verwendet, dh die Patienten selbst berichteten über das Vorhandensein oder Fehlen von Allergiesymptomen bei sich selbst oder bei ihren Kindern. Es hat sich jedoch gezeigt, dass etwa 80% solcher Nachrichten experimentell nicht bestätigt werden. Die Reaktion auf Nahrung kann sich verzögern, der Patient berücksichtigt nicht immer alle kürzlich verwendeten Nahrungsmittel, und viele der offensichtlichen Symptome von Nahrungsmittelallergien können einen völlig anderen Grund haben, der nicht so leicht zu verfolgen ist. Und vergessen Sie natürlich nicht die Tendenz unseres Gehirns, Beziehungen zu finden, in denen es keine gibt.

Tests, bei denen Patienten unter kontrollierten Bedingungen die erwarteten Allergene geben und dann die Symptome viel genauer beobachten. Ihre Ergebnisse können jedoch in Abhängigkeit von der spezifischen Methode stark variieren.So weiß der Patient in den meisten Fällen durch Aussehen und Geschmack des Produkts, was ihm verabreicht wird, und der Placebo-Effekt funktioniert. Aus der Überzeugung, dass eine Person gegen dieses Produkt allergisch ist, kann er sogar das Niveau von Immunglobulinen erhöhen, was auf eine Entzündung hindeutet. Die Symptome der Nahrungsmittelallergie sind so vielfältig, dass die Forscher einfach alles aufschreiben, was dem Patienten während der Testphase passiert. Dies führt wiederum zu einer überschätzten Anzahl von Lebensmittelallergien.

In den letzten Jahren hat sich eine genauere Methode zur Beurteilung der allergischen Reaktion, die Oral Food Challenge (OFC), als wirksam erwiesen (H.A. Sampson et al., 2012. Standardisierung von doppelblinden, placebo-kontrollierten oralen Nahrungsherausforderungen). Die Patienten erhalten einen kleinen standardisierten Teil des Allergens in einer Form, so dass sie nicht wissen, welches Produkt sie erhalten. Nur solche Symptome gelten als zuverlässig, die bei Wiederholung des Tests stabil zur gleichen Zeit nach der Einnahme des Arzneimittels auftreten und bei der Einnahme nicht-allergener Produkte nicht wieder auftreten.

Forscher aus Deutschland führten eine genomweite Suche nach Assoziationen zwischen genomischen Varianten und phänotypischen Manifestationen von Nahrungsmittelallergien durch.Sie analysierten die DNA-Sequenzen von 497 Allergikern und 2.387 Personen ohne allergische Reaktionen. Nach früheren Studien sind im Säuglingsalter die meisten intolerant gegenüber Kuhmilch und Hühnereiern krank, bei älteren Kindern ist eine Erdnussallergie sehr häufig (BI Nwaru et al., 2014). Prävalenz von häufigen Nahrungsmittelallergien in Europa: a) . Diese drei Arten von Nahrungsmittelallergien wurden zur weiteren Analyse ausgewählt. Allergiedaten wurden von OFC gesammelt.

Wissenschaftler fanden heraus, auf welchen Chromosomenbereichen bei Allergikern im Vergleich zu gesunden Menschen die Variabilität aufgrund von Einzelnukleotidsubstitutionen (SNP) erhöht war: Die kompletten DNA-Sequenzen aller Studienteilnehmer zwischen "gesund" und "krank" wurden verglichen. Jede Person hat ihre eigene bestimmte Nukleinsäuresequenz, aber wenn Sie das Genom in getrennte Gene aufteilen, dann wird jedes Gen mehrere Optionen haben, in denen dieses Gen existieren kann. Wissenschaftler waren an der Anzahl solcher Optionen interessiert: Wenn die kranken Menschen mehr solche Optionen als die gesunden hatten, dann schlug dieser Abschnitt einen Zusammenhang mit der Allergie vor. Falsche Arten, etwas zu "sammeln", sind immer mehr als das Richtige.Daher legt die erhöhte Diversität in einem Teil des Chromosoms nahe, dass in diesem Bereich bei Patienten etwas gebrochen ist. In diesem Stadium ist es egal, wie es gebrochen ist – es kann sogar für jeden anders sein – es ist wichtig, welche Gene für Patienten falsch funktionieren. Auf diese Weise kann festgestellt werden, welche Gene normal funktionieren sollten, um Allergien zu vermeiden.

Variabilität in verschiedenen Teilen der Chromosomen bei Menschen mit Allergien: a – jede Art von Nahrungsmittelallergie (497 Fälle gegenüber 2387 – Kontrolle); b – Erdnussallergie (220 Fälle); in der – Allergie gegen Hühnereier (288 Fälle); g – Allergie gegen Kuhmilch (169 Fälle). Entlang der horizontalen Achse die Zahl des untersuchten Chromosoms ist angegeben, auf vertikal – Bedeutung der Variabilität in diesem Bereich. Rosa Linie zeigt das Signifikanzniveau, nach dem Unterschiede in der Variabilität von gesunden Menschen als zuverlässig angesehen wurden. Die Plots aus dem Artikel in Diskussion Naturkommunikationen

Als Ergebnis fanden Forscher fünf DNA-Regionen, in denen Verstöße am häufigsten bei Menschen mit Allergien gegen Erdnüsse, Eier und Kuhmilch gefunden werden. Die erste Stelle liegt auf dem ersten Chromosom und bezieht sich auf den Komplex, der für die normale Entwicklung der Epidermis verantwortlich ist.Es liegt direkt neben dem Filaggrin-Gen (Filagment aggregating protein), einem Strukturprotein, das an der Bildung einer schützenden Epithelbarriere beteiligt ist. Mutationen in diesem Gen sind eng mit Ekzemen verbunden – eine entzündliche Hauterkrankung komplexer Natur, bei deren Auftreten Immunitätsstörungen eine wichtige Rolle spielen. Aus Gründen des Auftretens und der Manifestationen kommt es den Erkrankungen des allergischen Spektrums nahe und tritt häufig bei Allergikern auf. Die Forscher untersuchten zusätzlich die Korrelation zwischen dem gefundenen SNP und der allergischen Erkrankung, ausgenommen Ekzempatienten aus der Stichprobe. Die Mutation wurde mit Nahrungsmittelallergien aller drei Typen in Verbindung gebracht, ungeachtet des Vorhandenseins oder Fehlens von Ekzemen in dem Träger. Filaggrin-Gen wirkt hauptsächlich auf die Schleimhäute der Mundhöhle und der Speiseröhre, bei einer Verletzung seiner Arbeit, wird in diesen Bereichen eine defekte Hautbarriere gebildet, die eine überschüssige Menge Allergen in den Körper eindringen lässt.

Eine weitere Stelle wurde zwischen den Genen für Interleukin 4, Interleukin 13 und eines der Zytokingene auf dem fünften Chromosom gefunden. Verletzungen an dieser Stelle sind häufig auch mit Ekzemen verbunden, jedoch wurde hier die Korrelation mit Allergien sowohl in der Gruppe, die mit Ekzemen untersucht wurde, als auch in der Gruppe ohne Ekzem gefunden.Beide der genannten Interleukine sind an der Entzündungsreaktion bei Allergien beteiligt, verbunden mit der Operation von Blutlymphozyten und regulatorischen T-Zellen von Schleimhäuten.

Das dritte Segment befindet sich auf dem elften Chromosom. Es wurde eine einzige Nukleotidsubstitution gefunden, die gleichzeitig sowohl mit Ekzemen als auch mit Nahrungsmittelallergien gegen Erdnüsse, Eier und Kuhmilch in Verbindung gebracht wird. Es war nicht möglich, den Zusammenhang dieser Mutation mit Allergien in der Gruppe ohne Ekzem zu zeigen. Nach früheren Arbeiten ist bekannt, dass Verstöße in diesem Bereich auch mit anderen Arten von Allergien verbunden sind, einschließlich Nahrungsmittel- und Hautallergien. Es zeigt sich, dass Verstöße in diesem Bereich gleichzeitig zu einer Reihe von allergischen Erkrankungen und nicht nur zu Nahrungsmittelallergien führen.

Eine erhöhte Variabilität im Zusammenhang mit Nahrungsmittelallergien wurde an der Stelle von Genen gefunden, die Serpina-Proteine ​​auf dem achtzehnten Chromosom codieren. Die zwei häufigsten SNPs in dieser Region sind beide in den regulatorischen Teilen der Gene. Einer befindet sich an der Stelle, die die Arbeit der Immun- und Entzündungsgene reguliert, einschließlich T-Zellen des zweiten Typs (Typ 2-Helfer-T-Zellen; siehe T-Helfer-Subtypen), der andere ist an der gewebespezifischen Expression von Serpin B10 im Blut beteiligt.Leider ist die Funktion von Serpin B10-Protein noch nicht untersucht worden, aber es ist bekannt, dass es auch in der Haut und den Schleimhäuten exprimiert wird.

Schließlich bestätigten Wissenschaftler die Verbindung von Störungen an der Stelle der menschlichen Leukozyten-Antigene des sechsten Chromosoms mit Nahrungsmittelallergie gegen Erdnüsse; andere Nahrungsmittelallergien waren nicht mit dieser Seite verbunden.

Alle identifizierten Bereiche zusammen bestimmen um etwa 10,2% die Wahrscheinlichkeit, Nahrungsmittelallergien der drei untersuchten Arten zu haben. Die verbleibende Variabilität ist auf andere, noch nicht identifizierte Gene und natürlich auf äußere Bedingungen zurückzuführen.

Während der Entwicklung von Entzündungen bei Asthma oder Ekzemen wird eine Erhöhung der Aktivität von Serpinen und Interleukinen 4 und 13 beobachtet, die unter Beteiligung von T-Zellen des zweiten Typs aktiviert werden. Eine Studie von Nahrungsmittelallergien gegen Erdnüsse, Hühnereier und Kuhmilch zeigte, dass Erkrankungen, die mit der Krankheit in Verbindung stehen, in den regulatorischen Regionen der Gene liegen, die die gleichen Verbindungen codieren. Darüber hinaus sind sowohl Ekzeme als auch Nahrungsmittelallergien eng mit einer gestörten Epithelbarriere verbunden. Bei Nahrungsmittelallergien ist die Defektität der Schutzbarriere der Schleimhäute des oberen Teils des Verdauungssystems am wichtigsten.

Zuvor beschränkten sich die Forscher auf Nahrungsmittelallergien auf Erdnüsse und stützten sich stark auf weniger zuverlässige Diagnosemethoden. In dieser Arbeit zeigten eine große Stichprobe, genauere Methoden zur Identifizierung von Allergien und das Studium von drei Arten von Allergien gleichzeitig fünf Chromosomenstellen, die mit Nahrungsmittelallergien und anderen Allergien assoziiert sind.

Quelle: Ingo Marenholz Sarah Grosche Birgit Kalb Schmidt, Markus M. Nöthen, Norbert Hübner, Bodo Niggemann, Kirsten Beyer und Young-Ae Lee. Genomweite Assoziationsstudie identifiziert den SERPINB-Gencluster für Nahrungsmittelallergien // Naturkommunikationen. 2017. DOI: 10.1038 / s41467-017-01220-0.

Alena Suhoputova


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