Haben wir eine Chance, Hepatitis C zu gewinnen? • Vyacheslav Kalinin • Science News zu "Elementen" • Medizin

Haben wir eine Chance, Hepatitis C zu gewinnen?

Abb. 1. Modell des Hepatitis-C-Virus Bild von labiotech.eu

Hepatitis-C-Virus ist bereits mit etwa 3% der Weltbevölkerung infiziert, und die Zahl der Fälle wächst. Die List des Virus ist, dass die Krankheit oft mit wenig oder keinen Symptomen beginnt, aber dann chronisch wird und mit Zirrhose oder Leberkrebs endet. In letzter Zeit wurden ziemlich wirksame antivirale Mittel entwickelt, die jedoch sehr teuer sind und keine Garantie gegen Rückfälle bieten. Es gibt noch keinen Impfstoff gegen das Virus.

Das Hepatitis-C-Virus (Hepatitis-C-Virus, HCV) ist eines von fünf bisher bekannten Viren (Hepatitis A, B, C, D und E), die Hepatitis-Leberschäden verursachen. Zu Beginn der 70er Jahre des 20. Jahrhunderts wurden die Hepatitis A- und B-Viren entdeckt und weitgehend untersucht, aber dann begannen Daten zu erscheinen, dass es immer noch irgendeine Art von Hepatitis-Virus gab – "nicht A und nicht B". In den achtziger Jahren wurde dieses Virus gefunden und charakterisiert; Er wurde Hepatitis C genannt. Dieser Bericht wird kurz die Merkmale und einige jüngste Erfolge im Kampf gegen diese gefährliche Krankheit beschreiben.

Hepatitis-C-Virus – stiller Killer

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation leiden 130-150 Millionen Menschen weltweit an Hepatitis C und jedes Jahr infizieren sich 3-4 Millionen Menschen damit.Etwa 500.000 Menschen sterben jedes Jahr an Hepatitis C-bedingten Lebererkrankungen. Die geografische Verteilung von HCV unter der Weltbevölkerung ist ungleich. In Zentral- und Ostasien, in Nordafrika, im Nahen Osten sind sie mit mehr als 3,5% der Bevölkerung infiziert, in Süd- und Südostasien liegt ihre Prävalenz bei 1,5-3,5%, in anderen Regionen ist sie niedriger (Abb. 2) ).

Abb. 2 Hepatitis-C-Virus-Infektion in verschiedenen Regionen der Erde. Das dunklere RottonIn dem das Gebiet auf der Karte dargestellt ist, ist der Prozentsatz der Bevölkerung, die in diesem Gebiet mit Hepatitis infiziert ist, größer. Grau farbige Länder, für die es keine Daten gibt. Bild von en.wikipedia.org

Besonders hoch ist die HCV-Infektion in Ägypten (22%), in Pakistan (4,8%) und in China (3,2%). (Eine derart hohe Infektionsrate in Ägypten ist wahrscheinlich mit einer Massenkampagne zur Behandlung von Schistosomiasis verbunden, bei der die Anforderungen an die Sterilität der verwendeten Spritzen verletzt wurden.) Aufgrund der Tatsache, dass die Krankheit lange Zeit symptomlos verlaufen kann, ist ihre Diagnose schwierig. Es wird angenommen, dass in den Industrieländern etwa die Hälfte der Infizierten nachgewiesen werden, aber durchschnittlich nicht mehr als 5%.

Bei Hepatitis C sind die Infektionswege und -mechanismen ungefähr dieselben wie beim menschlichen Immunschwächevirus. Hepatitis wird ausschließlich durch Blut übertragen. Eine spezielle Hochrisikogruppe (wie auch für HIV) sind daher Drogenabhängige mit einer Spritze. Aber Sie können sich im Krankenhaus infizieren, wenn die elementaren Regeln der Sterilisation eines medizinischen Instrumentes nicht befolgt werden, als Folge von Bluttransfusionen, die den entsprechenden Test nicht bestanden haben, beim Tätowieren und sogar bei einem Zahnarzttermin.

HCV betrifft vor allem Hepatozyten – Leberzellen. Weniger häufig kann es die Wände der Blutgefäße beeinflussen und Störungen des zentralen Nervensystems verursachen. Die List des Virus besteht darin, dass die Krankheitssymptome zunächst entweder abwesend oder schwach und ausdruckslos sind: Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Muskelschwäche, Depression. Manchmal kann eine Person mit diesem Virus seit Jahrzehnten leben und nur durch zufällige Untersuchung findet heraus, dass es infiziert ist. Die Gefahr besteht in der Eigenschaft einer HCV-Infektion, in etwa 80% der Fälle in eine chronische Erkrankung zu geraten, die oft mit Leberzirrhose oder Leberkrebs endet.

Die Diagnose der Hepatitis C erfolgt durch direkten Nachweis der viralen RNA mittels der Polymerase-Kettenreaktion, die 1-2 Wochen nach der Infektion möglich wird, oder durch den immunologischen Nachweis von Antikörpern gegen HCV, die sich später manifestieren. Unspezifische Diagnosen können durchgeführt werden, indem das Niveau der Leberenzyme verfolgt wird, aber in vielen Fällen unterscheidet es sich nicht von der Norm.

Feind nah oben

Das genetische Material von HCV ist in einem ikosaedrischen Proteinkapsid eingeschlossen, das von einer Lipidmembran umgeben ist (Fig. 3). Glykoproteine, die mit Zelloberflächenrezeptoren interagieren, sind in diese Membran eingebettet.

Abb. 3 Diagramm der Struktur des Hepatitis C – Virus: Die genetische Information des Virus ist in RNA gespeichert, die in einem Proteinkapsid eingeschlossen ist blaue Bälle), die die Form eines Ikosaeders haben. Auf der Lipidhülle des Virus (Hülle) befinden sich Glykoproteine ​​(grün), die dem Virus helfen, sich an der Opferzelle festzuhalten. Bild von en.wikipedia.org

Nach der Adsorption an die Zelle wird das Virus "geschluckt" (siehe: Endozytose), dringt dabei in das Innere ein und befreit sein Genom (Abb. 4).

Abb. 4 Expression des Genoms des Hepatitis-C-VirusVirale RNA wird als einzelnes großes Polypeptid gelesen (Gen kodiert Vorläuferprotein), das dann in strukturelle und nicht-strukturelle virale Proteine ​​gespalten wird. Bild von en.wikipedia.org

Das HCV-Genom ist eine einzelsträngige RNA, die aus ungefähr 9600 Nukleotiden besteht. Der Mechanismus zur Expression von HCV-Erbinformation ist eher ungewöhnlich. Seine RNA kodiert ein sehr langes Polypeptid (ungefähr 3000 Aminosäurereste in der Länge). Zelluläre und virale Proteasen spalten dieses Polypeptid in 3 Strukturproteine, die dann einen Teil des reifen Virus bilden, und 7 nicht-strukturelle Proteine, die HCV replizieren (5). Virale RNA wird durch eines der nicht-strukturellen Proteine, RNA-abhängige RNA-Polymerase, repliziert. Viruspartikel bilden sich auf den intrazellulären Membranen und verlassen die Zelle.

Abb. 5 Das Schema der Replikation des Hepatitis C-Virus.Der Prozess geht von links nach rechts. Erstens haftet das Viruspartikel an der Zelloberfläche (Anheftung). Die Zelle absorbiert sie dann (Endozytose) und das Virus dringt in die Zelle ein. Danach setzt das Virus seine RNA frei und zwingt die Zelle, ihre genetische Information zu reproduzieren, als Folge "stanzt" die Zelle die Blöcke, die für die Zusammensetzung neuer Viruspartikel notwendig sind.Eine neue Generation von Viren verlässt die Zelle und wird auf der Suche nach neuen Zellen-Opfern (Freisetzung) in den Blutkreislauf getragen. Bild von en.wikipedia.org

Hepatitis C ist durch eine hohe genetische Vielfalt gekennzeichnet. Es gibt 6 Hauptgenotypen des Virus und etwa 90 Subtypen.

Bestehende Methoden zur Bekämpfung von Hepatitis C

Absolut zuverlässige Methoden zur Behandlung von HCV-Virusinfektionen gibt es nicht. HCV wird normalerweise mit einer Kombination von Interferon mit dem Medikament Ribavirin behandelt. Als Ergebnis dieser Behandlung erholen sich 50-80% der infizierten Menschen. In jüngster Zeit sind neue Arzneimittel aufgetaucht, die virusspezifische Enzyme und die Vermehrung des Virus direkt beeinflussen. Diese Medikamente erhöhen die Wirksamkeit der Therapie signifikant (bis zu fast 100%), sind aber sehr teuer. So kostet der Behandlungsverlauf mit Sofosbuvir – einem Inhibitor der viralen RNA-Polymerase – 50-100.000 Dollar. In Russland und in einigen anderen Ländern ist ein anderes Medikament registriert – Telaprevir (Telaprevir). Es ist ein Virus-spezifischer Proteasehemmer und hemmt auch die Reproduktion von HCV. Aber Telaprevir ist auch ziemlich teuer, ein Kurs der Behandlung kostet mehrere tausend Dollar.

Es sollte hier angemerkt werden, dass die hohen Preise für diese und andere Medikamente nicht auf die Gier der Pharmaunternehmen zurückzuführen sind.Der Löwenanteil des Preises wird oft durch die Kosten für die Entwicklung und das Testen von Medikamenten ausgeglichen.

Der Erfolg der Behandlung mit einer bestimmten Therapie hängt vom Genotyp des Virus ab. Aber zur gleichen Zeit, nach der Genesung, die normalerweise durch das Verschwinden der viralen RNA im Blut beurteilt wird, kommt es ziemlich oft zu einem Rückfall der Krankheit, und eine erfolgreiche Behandlung korrigiert die Leberschädigung nicht. Es stabilisiert nur seinen Zustand und garantiert nicht die weitere Entwicklung dieser Pathologie. Daher ist eine ständige Überwachung des Leberzustandes notwendig, insbesondere da sich Zirrhose und Krebs entwickeln können.

Die Praxis zeigt, dass es ernsthafte Probleme mit der Identifizierung von HCV-Infektionen gibt, bevor schwere Leberschäden auftreten. Darüber hinaus ist eine erneute Infektion möglich, ebenso wie die Entwicklung von Therapieresistenz. Die Behandlungskosten sind hoch und bereits entwickelte schwere Leberschäden sind fast unmöglich zu behandeln. Daher kann die Entwicklung von Maßnahmen gegen chronische Infektionen den maximalen Effekt hinsichtlich der Verringerung der mit HCV verbundenen Mortalität erzielen. Die wirksamste Maßnahme kann eine Impfung sein – wenn nicht gar universell, dann zumindest diejenigen, die zu Risikogruppen gehören (vor allem Drogenabhängige).

Auf dem Weg zu einem Impfstoff

Versuche, einen Impfstoff gegen HCV zu entwickeln, begannen fast unmittelbar nach der Entdeckung des Virus. Aber im Gegensatz zu Hepatitis-A- und Hepatitis-B-Viren, für die lange Zeit gute Impfstoffe entwickelt wurden und die sich als wirksam erwiesen haben, erwies sich die Situation mit HCV als viel komplizierter. Fakt ist, dass RNA-abhängige HCV-RNA-Polymerase beim Kopieren des viralen Genoms viele Fehler macht (anders als beispielsweise Zell-DNA-Polymerase). Dies erklärt insbesondere die Vielfalt der oben erwähnten HCV-Genotypen. Die Nukleotidsequenzen in den Genomen verschiedener Genotypen können bis zu 30% variieren.

Aber es gibt viele andere Hindernisse für die Entwicklung eines solchen Impfstoffes. Zum Beispiel das Fehlen von verfügbaren und adäquaten Modellen zum Testen von Impfstoffen. Von den Tiermodellen infiziert HCV nur die Menschenaffen (Schimpansen), deren Wartung und Arbeit im Labor schwierig und extrem teuer ist. Wissenschaftler versuchen, andere Tiere zu verwenden, um Hepatitis C zu studieren, aber in diesem Bereich sind bedeutende Fortschritte noch nicht erreicht worden.

Die Impfung mit einem geschwächten Virus ist mit einer Umwandlung in eine aktive Viruserkrankung behaftet, und solche Studien wurden als wenig vielversprechend angesehen.Die ersten Studien zur Entwicklung von Impfstoffen gegen HCV wurden auf traditionelle Weise durchgeführt, indem die Strukturproteine ​​des Virus eingeführt wurden, um Antikörper zu produzieren, die HCV inaktivieren können. Die Impfung mit gereinigten oder künstlich hergestellten strukturellen viralen Proteinen oder Peptiden, die Antikörper-Erkennungsstellen enthalten, erwies sich jedoch als unwirksam. Das Virus schreckt davor zurück, Antikörper gegen diese Proteine ​​zu produzieren, wodurch die Sequenz der Nukleotide in den sie codierenden Genen und folglich die Aminosäuresequenz der Proteine ​​verändert wird. So wurde über Versuche mit einem Kombinationsimpfstoff berichtet, der eine Immunität induziert, die unter Verwendung der Methoden der Gentechnik-Oberflächenstrukturproteine ​​(genauer Glykoproteine) E1 und E2 sowie des Kapsidproteins, das das Virusgenom umgibt, erhalten wird. Vorläufigen Daten zufolge verursachte dieser Impfstoff eine aktive Produktion von neutralisierenden Antikörpern. Die Prüfung dieses Impfstoffes wurde schon seit geraumer Zeit gemeldet, ist jedoch noch nicht in die medizinische Praxis eingetreten.

Gleichzeitig gibt es zuverlässige Daten über Menschen, die bereits eine schützende Immunität gegen HCV haben. Etwa 25% der Infizierten können spontan von einer Virusinfektion heilen.Unter denen (von diesen 25%), die sich einer Reinfektion unterziehen, werden 80% spontan geheilt. Bei einer erneuten Infektion werden sie schneller vom Virus befreit, antivirale Antikörper erscheinen schneller im Blut, die zelluläre Immunität wird aktiver aktiviert. Die Mechanismen dieser schützenden Immunität wurden nicht ausreichend untersucht, aber die verfügbaren Daten haben einige Forscher dazu gebracht, unkonventionell vorzugehen. Sie versuchten, einen Impfstoff zu entwickeln, der nicht die humorale Immunität stimuliert – die Produktion antiviraler Antikörper, sondern die T-Zell-Immunität in Verbindung mit der Bildung von T-Zellen, die die betroffenen HCV-Zellen des Körpers zerstören und so eine weitere Ausbreitung des Virus verhindern.

Ein Forscherteam um Eleanor Barnes hat in Zusammenarbeit mit Glaxo Smith Kline ein komplexes Impfsystem entwickelt. In der ersten Stufe wird die Einführung des ChAd3-Affen-Vektor-Adenovirus, der bezüglich der Replikationsfähigkeit defizient ist und die Gene mehrerer nicht-struktureller HCV-Proteine ​​trägt, bereitgestellt. Im Gegensatz zu strukturellen Proteinen sind sie konservativer und sind auch das Hauptziel in der T-Zell-Immunantwort auf HCV.Tests an Schimpansen und Freiwilligen zeigten die Entwicklung einer starken Reaktion. Weiteres "Hochschieben" der Reaktion durch Einführen eines Vektor-Vaccinia-Virus, der diese gleichen HCV-Gene trägt, verstärkte die T-Zell-Immunantwort weiter und machte sie dauerhaft. Bei dieser Impfung wurden keine unerwünschten Nebenwirkungen festgestellt. Es ist auch wichtig, dass der Impfstoff aufgrund der Impfung mit konservativen nicht-strukturellen Proteinen gleichzeitig gegen HCV von zwei Genotypen wirkt. Bevor jedoch dieser Impfstoff in die medizinische Praxis zugelassen wird, muss er Tests bestehen, die 3-4 Jahre dauern.

Quellen:
1) M. Houghton. Hepatitis-C-Virus Zeitschrift für Hepatologie. 2009. V. 51. S. 939-948.
2) E. Barneset al. Neuartige auf Adenovirus basierende impfstoff-basierte, Impfstoff-freie und anhaltende T-Zell-Reaktionen auf den Menschen // Wissenschaft Translationale Medizin. 2012; V. 4. Ausgabe 115. 04 Januar 2012.
3) L. Swadling et al. Immer näher an einem prophylaktischen Impfstoff für HCV // Gutachten zur biologischen Therapie. 2013 V. 13, S. 1109-1124.
4) L. Swadlinget al. Eine humane Impfstoffstrategie basierend auf adenoviralen und MVA-Vektoren von Schimpansen, die das funktionelle HCV-spezifische T-Zell-Gedächtnis stimulieren, verstärken und unterstützen // Wissenschaft Translationale Medizin. 2014. V. 6. Ausgabe 261. 05 November 2014.
5) J. R. Honegger et al. Wird es einen Impfstoff gegen HCV-Infektionen geben? // Seminare in der Leberkrankheit. 2014. V. 34. S. 79-88.
6) A. L. Cox. Globale Kontrolle des Hepatitis-C-Virus // Wissenschaft. 2015. V. 349. P. 790-791.
7) M. E. Major. Hepatitis C: neue Hinweise auf bessere Impfstoffe? // Gut. 2015. DOI: 10.1136 / gutjnl-2015-309829.

Vyacheslav Kalinin


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