Guter Bruder Morphium

Guter Bruder Morphium

Julia Agafonova, George Seryogin
"Popular Mechanics" №5, 2017

Das Leben ist Schmerz und manchmal leider gar nicht metaphorisch. Manche Patienten müssen einen ständigen und fast hoffnungslosen Kampf damit führen. Dafür werden alle Mittel verwendet, sogar solche wie Opioid-Analgetika, die für eine Menge Nebenwirkungen bekannt sind. Aber in den letzten Jahren nähern sich Wissenschaftler und Ärzte der Natur dieser Analgetika radikal an, "annullieren" ihre negative Wirkung, behalten aber die Anästhesie bei.

Jeder Schmerz erfordert eine Antwort. Aber der Schmerz ist chronisch, nicht tolerierbar, wie bei einigen Krebspatienten, kann nicht auf die Aufnahme von herkömmlichen Analgetika aus dem Erste-Hilfe-Kit reagieren. Dies zwingt die Verwendung von Arzneimitteln, die in ihrer analgetischen Wirkung außergewöhnlich stark sind, von Opioidanalgetika wie Morphin und seinen Derivaten.

Der Morphinentdecker war der Erbpharmakologe Friedrich Serturner, der schon früh in der Familie und dann im Gerichtslabor in Westfalen begeistert experimentierte. Opium, ein mysteriöser Trank aus den Märchen "Tausend und eine Nacht", ein Chemiker zu Beginn des 19. Jahrhunderts, konnte es nicht übersehen.Nachdem er ein reines Präparat ausgewählt hatte, testete Sertürner es an den ersten Hunden, die auf ihn stossen, und dann an sich selbst. Die Substanz stürzte jeden in tiefe, gefühllose Vergessenheit mit lebhaften Visionen und wurde zu Ehren des griechischen Schlafgottes Morphium genannt. Seine nachfolgende Geschichte ist allen bekannt: von weit verbreiteter Verwendung und universeller Begeisterung bis hin zu Missbrauch und strengen rechtlichen Beschränkungen.

Grace wurde ohne Grund durch Verbote ersetzt: Menschen, die gezwungen sind, Opioid-Analgetika einzunehmen, entwickeln schnell schwere und oft gefährliche Nebenwirkungen, bis hin zu einem vollständigen Atemstillstand. Dies macht es notwendig, die Machbarkeit der Verwendung von Opioiden sorgfältig zu bewerten, erfordert Kontrolle über ihre Durchblutung und drastisch reduziert die Verfügbarkeit von Schmerzmitteln für diejenigen, die sie wirklich brauchen. Dies ist die Manifestation der "doppelten" Natur der Opioide, die ihren Ursprung in der Biochemie und Physiologie ihrer Wirkung auf das Nervensystem und den gesamten Organismus haben.

Zweischneidiges Schwert

Alle Wirkungen von Opioiden sind mit Wirkungen auf die entsprechenden Rezeptoren von Nervenzellen verbunden. Heute sind sie fünf Spezies bekannt, den am meisten untersuchten – mu (& mgr;), delta (& dgr;) und kappa (& kgr;) Rezeptoren, die in den Neuronen des Gehirns und des Rückenmarks, des Gastrointestinaltrakts und in einigen anderen Organen gefunden werden.Jedes Opioid interagiert mit seinen verschiedenen Typen, obwohl jeder seine eigenen Favoriten hat. Zum Beispiel sind für das Morphin μ-Rezeptoren der Schlüssel.

Primäre Opioidrezeptoren

LokalisierungEffekte
Mu (& mgr;)
Gehirn (Kortex, Thalamus usw.), Rückenmark, periphere empfindliche Neuronen, GastrointestinaltraktAnelgesie, Euphorie, Miosis, Schwächung der Darmmotilität, körperliche Abhängigkeit
Delta (δ)
Gehirn (Brücke, Amygdala, optische Beule, etc.), periphere empfindliche NeuronenAnalgesie, antidepressive Wirkung, körperliche Abhängigkeit
Kappa (κ)
Gehirn (Hypothalamus, Zaun, etc.), Rückenmark, periphere empfindliche NeuronenAnalgesie, Miosis, Sedierung (inhibitorische und hypnotische Wirkung), Dysphorie (Depression)

Der Nachweis von Opioidrezeptoren ließ die Frage aufkommen, welche Rolle sie ohne Morphinpräparate spielen. Solche Fragen führten zur Entdeckung von Enkephalinen und Endorphinen, "endogenen Opioiden", die vom Gehirn selbst sekretiert werden. Dies ist eine Art eingebautes Schutzsystem vor Schmerz, vor Not und Not. Endogene Opioide, wie auch exogene, binden an Opioidrezeptoren und wirken analgetisch.

Die Entdeckung von Endorphinen verursachte fast Euphorie: Es wurden viele Versuche unternommen, ihre synthetischen Analoga zu erhalten, Substanzen, die starke Analgetika bleiben würden, aber nicht durch eine Masse von Nebenwirkungen belastet würden. Leider waren diese Suchen nicht von Erfolg gekrönt: Entweder war die analgetische Wirkung schwach im Vergleich zu Opioiden von außen, oder die Nebenwirkungen waren zu stark – alle Analoga erwiesen sich als nicht besser als das gleiche Morphin. Um zu verstehen, warum dies passiert ist, müssen Sie herausfinden, wie die Opioid-Rezeptoren arbeiten.

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Durch Bindung an einen Liganden (Endorphin, Opiat oder eine andere ähnliche Substanz) verändert der & mgr; -Rezeptor seine Form und löst eine ganze Kaskade von intrazellulären Reaktionen aus. Gleichzeitig wird der Rezeptor selbst zum Substrat für die Wirkung von Proteinkinase-Enzymen, die einige seiner Aminosäuren modifizieren (phosphorylieren). Ein solcher modifizierter Rezeptor bindet bereits andere Proteine ​​- Beta-Arrestine. Es wird angenommen, dass sie sich der Entwicklung gefährlicher Nebenwirkungen schuldig gemacht haben. Es wurde gezeigt, dass bei Mäusen, die genetisch nicht in der Lage sind, Betararressine zu produzieren, die Verabreichung von Morphin eine Anästhesie ohne Atemdepression, Verdauung und andere gefährliche Wirkungen verursachte.

Mechanismus / Hemmung / Schmerzlinderung

Die Aktivierung des Opioidrezeptors auf der Membran der Neuronen blockiert den Eintritt von Kalziumionen in die Zelle und stimuliert gleichzeitig die Ausscheidung von Kalium aus der Zelle. Dies führt zu Hyperpolarisierung von Ladungen auf der Membran, was die Erregung eines Neurons hemmt.

Beta-Arrestine sind in den Zellen aller Gewebe unseres Körpers vertreten und sind immer mit der Arbeit von Membranrezeptoren verbunden, die ihre Wirkung aktivieren oder unterdrücken. Warum dies zur Unterdrückung von Atmung und Peristaltik und anderen unangenehmen Wirkungen führen kann, ist noch nicht bekannt. In dieser Hinsicht gibt es nur Hypothesen, und alle schließen sich nicht aus, und im Körper werden vielleicht verschiedene Varianten gleichzeitig verwirklicht.

Die populärste Hypothese (und die jüngste im Aussehen) legt nahe, dass der Rezeptor, Opioid und Beta-Arrestin einen gemeinsamen Dreifachkomplex bilden. Dieser Komplex löst eine Kaskade regulatorischer Prozesse aus, die die Aktivität einzelner Gene und Proteine ​​verändern. Dies betrifft vor allem den Betrieb von Ionenkanälen, die Kalium aus der Zelle pumpen. Der schnelle Verlust von Kalium verursacht eine Hyperpolarisierung der Zellmembran; In diesem Zustand ist die Zelle nicht in der Lage, Aktionspotential und Leitimpulse zu erzeugen.Inhibition tritt bei allen Prozessen auf, an denen es beteiligt ist. Zum Beispiel reagiert ein Neuron nicht mehr auf Signale von Wegen, die Schmerzimpulse leiten, und blockiert letztlich das Auftreten von Schmerz. Die Zelle ist also an der Schmerzlinderung beteiligt und verliert gleichzeitig die Sensitivität gegenüber anderen Signalen, sie erzeugt auch Nebenwirkungen.

Mechanismus / Stimulation / Euphorie

Die Aktivierung von Opioidrezeptoren in den Neuronen des benachbarten Kerns des Gehirns führt zur Freisetzung von Gamma-Aminobuttersäuremolekülen (GABA). Dies bewirkt, dass benachbarte Zellen einen anderen Neurotransmitter, Dopamin, sekretieren, was zu Euphorie führt.

Molekül aus dem Auto

Der lang ersehnte Durchbruch bei der Suche nach der "goldenen Kugel gegen den Schmerz" brachte eine Computersimulation. Amerikanische Wissenschaftler aus dem Team von Nobelpreisträger Brian Kobilka erhielten mehr als 3 Millionen virtuelle Moleküle, die strukturell für die Bindung an den μ-Rezeptor geeignet sind. Schritt für Schritt, indem die vielversprechendsten Optionen ausgewählt wurden, reduzierten die Forscher ihre Zahl auf 2500, dann auf 23 und schließlich auf nur sieben Verbindungen, die die höchste Affinität für den & mgr; -Rezeptor zeigten. Der Favorit dieser Rasse war das Molekül PZM21.Denken Sie daran, seinen Namen – vielleicht ist dies eine zukünftige Berühmtheit auf globaler Ebene.

PZM21 bindet nicht nur an den & mgr; -Rezeptor, sondern verändert auch seine Konformation, so dass Beta-Arrestin auch nach der Phosphorylierung nicht daran binden kann. Dies führt zu einer positiven therapeutischen Wirkung (Anästhesie), wobei Nebenwirkungen in Form von Atemdepression, Verminderung der gastrointestinalen Motilität, körperliche und geistige Abhängigkeit verschwinden. Bei der Untersuchung der Wirkung von PZM21 auf Labortiere fanden Wissenschaftler heraus, dass das neue Molekül nach 15 Minuten gegenüber 30 sogar noch schneller analgetisch wirkt als Morphin. Gleichzeitig führte Morphin, wie immer, zu Apnoe, und PZM21 hatte keinen Einfluss auf den Atemrhythmus.

Es ist sehr wichtig, dass Wissenschaftler versuchen, das Problem der adäquaten Schmerzlinderung zu lösen, indem sie sich auf ganz unterschiedliche Weise bewegen. Und während einige neue Moleküle modellieren und testen, versuchen andere, bestehende zu "finalisieren". Diese Hoffnung wird durch die Entdeckung einer speziellen Gruppe von endogenen Opioiden, kurzen Endomorphinpeptiden, gegeben. Die Arbeit des letzten Jahres zeigte gute Aussichten, modifizierte Endomorphine zu erhalten, welche die & mgr; -Rezeptoren beeinflussen und Schmerzlinderung ohne Nebenwirkungen auslösen.

Kandidat Nummer eins

Ein vielversprechendes Medikament, Oliceridin (TRV130), könnte laut den Autoren sogar ein besseres Analgetikum als Morphin selbst sein: seine analgetische Wirkung beginnt innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung. Heute bleibt TRV130 das einzige Analogon von Morphin, das beim Menschen getestet wurde. Jetzt befindet er sich in der dritten Phase der klinischen Studien, deren Ergebnisse bereits in diesem Jahr bekannt sein sollten. Zu viel Hoffnung ist es jedoch nicht wert. Erstens gibt es einige Gründe zu vermuten, dass TRV130 immer noch eine Atemdepression verursacht. Zweitens sind viele Beispiele bekannt, in denen gleich verheißungsvolle Entwicklungen zu nichts führten. Es genügt, sich an die Geschichte von Desomorphin, besser bekannt als Heroin, zu erinnern.

Natürlich ist es noch ein bisschen früh, die geschätzten Moleküle zu bekommen. Sogar Brian Kobilka und seine Mitarbeiter bemerken, dass PZM21 und seine Wirkungen zusätzliche und umfassende Forschung sowie Endorphine "Analoga" benötigen. Es ist notwendig, die metabolischen Transformationen zu ermitteln, die eine Substanz im menschlichen Körper durchläuft, um die positiven Wirkungen und die Abwesenheit von negativen zu bestätigen.All dies wird mehr als ein Jahr dauern. Aber zumindest haben Wissenschaftler eine gute Grundlage für weitere Entdeckungen geschaffen, und Kranke und Ärzte haben neue Hoffnung bekommen.


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