Gesunde Hautzellen können Krebs-Nachbarn loswerden • Vyacheslav Kalinin • Science News zu "Elementen" • Onkologie, Mikrobiologie

Gesunde Hautzellen können Krebsnachbarn loswerden

Abb. 1. Dynamik des Wachstums von mutierten Zellen im Haarfollikel. a – In Stammzellen wird die Expression eines mutierten Gens induziert, was zu einer verstärkten Proliferation führt. b – Population mutierter Zellen (rot) wächst schnell. mit – gesunde Zellen vermehren sich schnell und umgeben die Mutante in der Mitte des Follikels. d – gesunde Zellen entfernen Mutanten und sorgen für weiteres normales Gewebewachstum. Bild aus einer populären Zusammenfassung zum Artikel inNatur

Ein grundlegend neuer Mechanismus wurde entdeckt, durch den gesundes Gewebe tumorähnliche mutierte Zellen loswerden kann. Es stellte sich heraus, dass normale Zellen der Haarfollikel der Haut als Reaktion auf das Auftreten von mutierten Zellen, die aus sich teilenden Stammzellen stammen, die Teilung beschleunigen, umgeben und mutierte Zellen entfernen können. Es ist noch nicht bekannt, inwieweit das offene Phänomen für andere Gewebe und Organe anwendbar ist und welche Mechanismen dafür spezifisch sind. Dies wird wahrscheinlich in naher Zukunft Gegenstand aktiver Forschung sein.

Wenn sich eine Zelle teilt, kann die Duplizierung ihres Genoms mit einiger Wahrscheinlichkeit mit Fehlern übergehen, und als Ergebnis werden Mutationen in den Nachkommenzellen auftreten. Je mehr sich die Zellen teilen und das Gewebe schneller erneuert wird, desto mehr mutierte Zellen erscheinen darin.Mutationen können das normale Verhalten einer Zelle verändern, ihre Differenzierung stören, ihre Teilung außer Kontrolle bringen und sie in eine sich unkontrolliert teilende bösartige Zelle verwandeln, was zu einem bösartigen Tumor führt. Und es ist noch unklar, wie in solch einer Situation selbst sehr aktiv erneuerte Gewebe und Organe normal bleiben und ihre Homöostase aufrechterhalten – die Konstanz der Struktur und Funktionen. Liegt das an der Unterdrückung der Aktivität von Onkogenen oder auf andere Weise?

So wurde mit Hilfe von Hochleistungs-Sequenzierungstechniken gezeigt, dass onkogene Mutationen in einer bestimmten Anzahl von menschlichen Hautzellen beobachtet werden (Hautzellen werden gerade schnell aktualisiert) (I. Martincorena et al., 2015) normale menschliche Haut). Und trotzdem bleibt die Struktur der Haut normal – es bildet sich kein Krebs.

Eine Gruppe von Forschern um Valentina Greco (Valentina Greco, siehe Greco-Labor) von der Yale University School of Medicine versuchte herauszufinden, was mit den mutierten Zellen in der Haut passiert. Mit Hilfe gentechnischer Methoden erhielten sie Linien von Labormäusen, die Haarfollikel-Stammzellen in der neu gebildeten Stammzelldifferenzierung (Haarfollikel-Stammzelle,HFSC) könnte künstlich die Synthese des mutierten aktivierten Proteins β-Catenin induzieren, das an Wechselwirkungen zwischen Zellen beteiligt ist und von dem bekannt ist, dass seine Aktivierung die Bildung von Tumoren (meist gutartig) in Epithelgeweben stimuliert. Die diskutierten Artikelwissenschaftler aus dem Labor von Greco setzten ihre Arbeit mit Stammzellen der Follikel fort, wobei insbesondere auf Fluoreszenzmikroskopie basierende Methoden entwickelt wurden, die lange Zeit das "Leben" dieser Zellen in den Follikeln lebender Mäuse beobachten lassen (siehe P. Rompolas et al., 2012. Live-Bildgebung des Stammzell- und Nachkommenverhaltens in der physiologischen Haarfollikel-Regeneration).

Nach dem Start, unter Verwendung des Cre-Systems (siehe Cre-Lox-Rekombination), Synthese von β-Catenin in den überwachten Zellen, quollen die Follikel auf und innerhalb von 1-2 Wochen bildeten sich neue Auswüchse in ihnen (Fig. 2). Aber plötzlich stellte sich heraus, dass später das Wachstum aufhörte und in etwa 80% der Fälle verschwanden die Auswüchse, und die Follikel kehrten in einem Monat in ihren ursprünglichen Normalzustand zurück (der Rest normalisierte sich in etwas längerer Zeit), später zeigten sie nichts Ungewöhnliches.

Abb. 2 Die Expression von mutantem & beta; -Catenin verursacht zuerst ein abnormes Wachstum der Haarfollikel und dann eine Regression. In Zahlen 1 und 2 markierten zwei enge Follikel. Grün Nukleulen von Follikel-Stammzellen (HFSCs) sind hervorgehoben. Lila Auswüchse, die etwa zwei Wochen nach dem Einschluss der β-Catenin-Expression auftraten, wurden hervorgehoben. Es ist offensichtlich, dass sie am Ende des Monats der Forschung vollständig verschwanden und in der Zukunft nicht mehr auftraten. Skalierungslänge 50 Mikrometer. Abbildung aus dem besprochenen Artikel in Natur

Nach einer kurzfristigen Störung der Haarfollikelstruktur, die durch β-Catenin verursacht wird, kehrt die Haut zu einer normalen Homöostase zurück. Wissenschaftler beschlossen, herauszufinden, wie dies geschieht. Sie markierten β-Catenin-exprimierende mutierte Zellen und normale Zellen mit verschiedenen fluoreszierenden Proteinen. Beobachtungen zeigten, dass die mutanten Zellen hauptsächlich im Zentrum der Auswüchse konzentriert waren. Und bevor die Auswüchse zu sinken begannen, waren die Mutanten dicht von aktiv sich teilenden normalen Zellen umgeben und dann aus dem Gewebe entfernt (Abb. 3). Die Autoren geben nicht genau an, wie mutierte Zellen verschwunden sind, aber anscheinend wurden sie aus dem Follikel in die Dermis gedrängt, wo diese Zellen absterben. Dieser Prozess kann auf dem Video von den zusätzlichen Materialien zum Artikel gesehen werden.

Abb. 3 Detaillierte Darstellung des Wachstums und der Regression des Haarfollikels (eingekreist gepunktete Linie). In rot gefärbte Zellen, die mutiertes β-Catenin exprimieren, grün – gesunde Zellen. Abbildung aus dem besprochenen Artikel in Natur

In ähnlichen Experimenten, in denen anstelle von β-Catenin das stärkere Onkogen, das Hras-Protein, verwendet wurde, wurden ähnliche Ergebnisse erhalten: zuerst wuchsen die Follikel zuerst stark, dann wurden sie jedoch zurückgebildet und dann entweder absterben oder eine normale Komponente der Haut.

Da die Mutanten vor dem Verschwinden immer von normalen Zellen umgeben waren, stellten sich die Autoren der Frage, wie genau gesunde Zellen Mutanten erkennen. Zuvor hatten Wissenschaftler der Greco-Gruppe gezeigt, dass das Haarwachstum, das von normalen Zellen gesteuert wird, durch Liganden stimuliert wird, die mit Proteinen der Wnt-Familie interagieren. Der Säugetier-Wnt-Signalweg ist an der Kontrolle von Zellteilung, Embryogenese, Zelldifferenzierung und der Entwicklung von Tumoren beteiligt. Die Autoren zeigten, dass die Inaktivierung von Genen WntlessRegulieren der Produktion von Wnt-Aktivator-Liganden, beraubte normale Zellen der Fähigkeit, Mutanten einzukapseln (Fig. 4).

Abb. 4 Die Korrektur des Haarfollikelgewebes erfordert einen aktiven Wnt-Signalweg. Wenn das Gen inaktiviert ist Wntless ein verstärktes Wachstum von normalen Zellen wird nicht beobachtet, und sie umgeben keine Zellen, die β-Catenin freisetzen. Wie in Abb. 3 rot Mutantenzellen zeigen grün – gesundes HFSC. Die Länge der Skalensegmente 50 Mikrometer. Abbildung aus dem besprochenen Artikel in Natur

Die direkte Unterdrückung der Teilung normaler Zellen durch künstliche Induktion der Proliferation des Cdkn1b-Proteins in ihnen wurde begleitet von der Vermehrung von β-Catenin produzierenden Mutanten und der Bildung von zystenartigen Strukturen ohne Anzeichen einer Regression (Abb. 5) – ebenso wie in Abwesenheit von Wnt-Liganden.

Abb. 5 Eine Expression in normalen Zellen des CDKN1b-Proteins, die deren Proliferation unterdrückt, führt zu einem fortgesetzten Wachstum der Produzenten von mutiertem β-Catenin, und eine Regression der Haarfollikel tritt nicht auf. Abbildung aus dem besprochenen Artikel in Natur

So beschreibt der diskutierte Artikel einen grundlegend neuen Mechanismus, mit dem normales Gewebe der Bildung von Tumoren widerstehen kann. Es stellte sich heraus, dass die Zellen der Haarfollikel der Haut außerordentlich plastisch sind, was sich in der Fähigkeit ausdrückt, die auftretenden Defekte zu beseitigen und die Homöostase der Haut aufrechtzuerhalten.Gleichzeitig werfen die Ergebnisse viele Fragen auf, die noch beantwortet werden müssen.

Wie genau "fühlen" gesunde Zellen ihre mutierten Nachbarn? Die Autoren haben gezeigt, dass dies durch Kommunikation zwischen mutierten und normalen Zellen über den Wnt-Signalweg erfolgen kann. Es ist jedoch unklar, ob andere Signalwege an der Beseitigung dieser Defekte beteiligt sind, ob ein solcher Schutzmechanismus in anderen Geweben funktioniert und welche Signalwege bei seiner Implementierung verwendet werden.

Weiter, wie mutierte Zellen die Wirkung dieses Mechanismus überwinden und die Bildung von Tumoren (die sich leider immer noch bilden) initiieren? Es ist bekannt, dass Stammzellen, die den Differenzierungsprozess durchlaufen haben und aufgehört haben sich zu teilen, nicht unbedingt in diesem Zustand verbleiben. Bei Bedarf können sie sich "entdifferenzieren" und Vorläuferzellen werden. In der Bauchspeicheldrüse gibt es also keine Stammzellen. Und der einzige Weg, den Schaden an seinem Gewebe zu korrigieren, besteht darin, einen Teil seiner Zellen in einen Zustand zu versetzen, in dem der Defekt wieder geteilt und repariert werden kann. Eine solche Plastizität kann in manchen Situationen nützlich sein, während sie in anderen mit der Möglichkeit eines Krebses behaftet ist. Onkogen-Mutationen Krasverwandt Hrasgibt es fast alle Krebstumore der Pankreasgänge. Es wurde gezeigt, dass das Vorhandensein dieser Mutationen in differenzierten nicht-teilenden Zellen sehr selten Krebs verursacht. Aber wenn die Drüse beschädigt ist, zum Beispiel während der Pankreatitis und einige seiner Zellen beginnen, sich zu teilen, um den Defekt zu beseitigen, die Mutante Kras stört die inverse Differenzierung, trägt zu ihrem weiteren Wachstum bei und kann einen bösartigen Tumor bilden (J. C. Mills, O. J. Sansom, 2015. Reserve-Stammzellen: differenzierte Zellen, Metaplasie und Neoplasie im Gastrointestinaltrakt des Erwachsenen).

Im Allgemeinen ist diese Arbeit absolut innovativ. Viele Forscher haben sich darauf konzentriert, die Reaktion gesunder Zellen auf einen bereits gebildeten Tumor zu untersuchen – wie sie in die weitere Entwicklung des Tumors eingreifen oder dazu beitragen. Im Gegensatz dazu werden die Mechanismen dieser Interaktion im Stadium der Keimbildung eines Tumors untersucht. Insbesondere war es erstmals bei Säugetieren möglich in vivo demonstrieren den Prozess der Konkurrenz zwischen verschiedenen Zellen (in diesem Fall, Beseitigung von mutierten Zellen durch normale). Es ist anzunehmen, dass das von den Autoren entdeckte Phänomen, das sowohl für die Medizin als auch für die allgemeine Biologie der Zelle von großer Bedeutung ist, in naher Zukunft aktiv untersucht wird.

Quellen:
1) Samara Brown, Cristiana M. Pineda, Tianchi Xin, Jonathan Boucher, Kathleen C.Suozzi, Sangbum Park, Catherine Matte-Martone, David G. Gonzalez, Julie Rytlewski, Slobodan Beronja und Valentina Greco. Korrektur des abweichenden Wachstums bewahrt die Gewebehomöostase // Natur. 2017. V. 548. P. 334-337. DOI: 10.1038 / nature23304.
2) J. Burclaff, J. C. Mills. Zellbiologie: Gesunde Haut weist Krebs ab // Natur. 2017. V. 548. P. 289-290. (Populäre Synopse zu dem diskutierten Artikel.)

Vyacheslav Kalinin


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