Die Menschheit kann den Kampf gegen Bakterien gewinnen

Die Menschheit kann den Kampf gegen Bakterien gewinnen

Pavel Nazarov,
Kandidat der biologischen Wissenschaften, Forschungsinstitut für physikalisch-chemische Biologie. A. N. Belozersky MSU
"Kommersant Science" №5, Juli 2017

Im Mai dieses Jahres, Mitochondrien-gezielte Antioxidantien als hochwirksame Antibiotika, veröffentlicht in Wissenschaftliche BerichteEnglisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/…1/index.html Erstmals zeigte ein Autorenteam der Moskauer Staatlichen Universität ein grundlegend neues Hybridantibiotikum: Seine Wirkung richtet sich gegen das Membranpotential von Bakterien, das die pathogenen Zellen mit Energie versorgt.

Sieg! – Aber nur vorübergehend

In der Mitte des letzten Jahrhunderts war die Menschheit in einem Zustand der Euphorie mit dem unglaublichen Erfolg bei der Behandlung von Infektionskrankheiten bakterieller Natur verbunden. Viele bakterielle Infektionen, die im Mittelalter schreckliche Epidemien verursachten, wurden zu Quarantäneinfektionen, die einfach und effektiv geheilt werden konnten.

Dieser Erfolg wurde möglich, nachdem der britische Bakteriologe Alexander Fleming in den 1920er Jahren das erste Antibiotikum Penicillin entdeckt hatte; er tauchte in Schimmelpilzen auf Penicillium notatum. Ein Jahrzehnt später schlugen die britischen Wissenschaftler Howard Florey und Ernst Chain eine Methode zur industriellen Produktion von reinem Penicillin vor.Alle drei erhielten 1945 den Nobelpreis für Physiologie und Medizin.

Die Massenproduktion von Penicillin wurde während des Zweiten Weltkriegs hergestellt, was zu einem starken Rückgang der Sterblichkeit unter Soldaten führte, die normalerweise an Wundinfektionen starben. Dies erlaubte den französischen Zeitungen am Vorabend des Besuchs von Fleming in Paris zu schreiben, dass er mehr ganze Abteilungen gemacht hatte, um den Faschismus zu besiegen und Frankreich zu befreien.

Die Vertiefung des Wissens über Bakterien hat zur Entstehung einer großen Anzahl von Antibiotika geführt, die sich in Bezug auf den Mechanismus, die Breite des Spektrums und die chemischen Eigenschaften unterscheiden. Fast alle bakteriellen Erkrankungen wurden entweder vollständig geheilt oder durch Antibiotika stark gehemmt. Leute glaubten, dass der Mensch bakterielle Infektionen besiegt hat.

Kleine Taschen des Widerstands – und Niederlage

Diplococcus der Gattung Neisseriaeiner der Superbugs, der gegen die überwiegende Mehrheit der Antibiotika resistent ist

Gleichzeitig mit den Erfolgen zeigten sich erste Anzeichen für das kommende globale Problem: bakterielle Resistenzen gegen Antibiotika. Früher wurden die Mikroorganismen, die für sie empfindlich waren, plötzlich gleichgültig.Die Menschheit hat mit der raschen Entwicklung der Forschung und neuen Antibiotika reagiert, dies hat nur zu einer Zunahme der Anzahl von Medikamenten und neuer Bakterienresistenz geführt.

Im Mai 2015 hat die Weltgesundheitsorganisation die bakterielle Antibiotikaresistenz als Krise erkannt und einen globalen Plan zur Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen vorgelegt. Es hätte unverzüglich durchgeführt werden müssen, und zahlreiche internationale Organisationen wie Umweltschützer und Wirtschaftsbereiche – nicht nur die Humanmedizin, sondern auch Veterinärmedizin, Tierhaltung, Finanzinstitutionen und Verbraucherrechtsgesellschaften – mussten ihre Maßnahmen koordinieren.

Im Mai 2015 startete die Weltgesundheitsorganisation (WHO) einen globalen Aktionsplan zur Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen und erkannte die Resistenz von Bakterien gegen Antibiotika-Krisen an

Der Plan muss irgendwie erfüllt werden, aber leider starb im September 2016 ein amerikanischer Patient an Sepsis. Dies geschieht, und zwar öfter als wir es gerne hätten, aber es wurde durch das sogenannte Superbakterium zerstört – Klebsiella pneumoniae, aber nicht üblich, aber resistent gegen alle 26 in den USA zugelassenen Antibiotika, einschließlich des Antibiotikums der "letzten Reserve" Colistin.

Die letzte Grenze ist gefallen

Colistin gilt als Antibiotikum der letzten Reserve – es ist ein altes Medikament aus der Klasse der Polymyxine, das wegen seiner toxischen Wirkung auf die Nieren obsolet geworden ist. Als Superbugs ans Licht kamen, die neben Resistenzen gegen bekannte Antibiotika auch die Fähigkeit hatten, sich gegenseitig Informationen über Genome zu übermitteln, die es ihnen erlauben würden, Antibiotika zu widerstehen, stellte sich heraus, dass Colistin für alle diese Bakterien schädlich ist und Bakterien nicht Tausche Gene gegen die Resistenz gegen Colistin aus, falls eines auftritt.

Leider, aber im Mai 2016, trat ein Bakterium, das nicht nur gleichgültig gegenüber Colistin war, sondern auch Geninformationen übertragen konnte, in das amerikanische Lagerhaus von multiresistenten Mikroorganismen ein, das sich in der Struktur des Walter Reed Research Institute befindet (das ist die Struktur der US Army). mit dieser Resistenz gegen andere Bakterien. Der erste derartige Mikroorganismus wurde 2015 in China registriert, lange Zeit bestand die Hoffnung, dass dies ein Einzelfall sei, der aber nicht zustande kam.Es ist besonders traurig, dass sich in den USA dieser bekannte E. coli als dieser Mikroorganismus herausstellte.

So wurde den Wissenschaftlern klar, dass bakterielle Infektionen die Menschheit schlagen und die moderne Medizin in den Tagen vor der Entdeckung von Antibiotika zurückgeworfen werden kann. Eines der Hauptthemen der internationalen Konferenz ASM MikrobeIm Juni 2017 in New Orleans von der American Society of Microbiologists stattfand, war dies: "Kann die Menschheit den Krieg mit Mikroben gewinnen?". Auf der gleichen Konferenz erhielt die Bewegung übrigens besondere Aufmerksamkeit. antimikrobielle Verwaltungoder das Management der antibiotischen Therapie, deren Ziel es ist, das Vernünftigste und Genügendste, entsprechend den Empfehlungen der evidenzbasierten Medizin, Antibiotika zu verschreiben. Bisher ist eine solche Behandlung von Antibiotika nur an einem Ort der Welt – im US-Bundesstaat Kalifornien – zum Gesetz geworden.

Es ist offensichtlich geworden, dass bakterielle Infektionen die Menschheit besiegen und die moderne Medizin auf das Niveau vor der Entdeckung von Antibiotika zurückgeworfen werden kann.

Antioxidantien gehen in die Mitochondrien

Aber eine Lösung, die den Widerstand von Bakterien umgeht, kann als gefunden betrachtet werden – von russischen Wissenschaftlern.Im Mai dieses Jahres, Mitochondrien-gezielte Antioxidantien als hochwirksame Antibiotika, veröffentlicht in Wissenschaftliche Berichte, Ein Team von Autoren der Moskauer Staatlichen Universität zeigte erstmals ein grundlegend neues hybrides Breitbandantibiotikum, ein mitochondriäres Antioxidans.

Mitochondriale Antioxidantien (MNA) werden häufig nicht nur als Werkzeug zur Untersuchung der Rolle von Mitochondrien in verschiedenen physiologischen Prozessen, sondern auch als therapeutische Mittel verwendet. Dies sind Konjugate, dh Verbindungen, bestehend aus einigen bekannten Antioxidantien (Plastochinon, Ubichinon, Vitamin E, Resveratrol) und penetrierend, die in der Lage sind, die Zellmembran oder Mitochondrien, Kationen (Triphenylphosphonium, Rhodamin, etc.) zu überwinden.

Der Wirkmechanismus von MNA ist nicht sicher bekannt. Es ist nur bekannt, dass sie in den Mitochondrien die oxidative Phosphorylierung, den Stoffwechselweg für die Synthese des universellen zellulären Brennstoffs – Adenosintriphosphat ATP – teilweise dissoziieren, die Zellatmung stimuliert und das Membranpotential reduziert und zu einer protektiven Wirkung unter oxidativem Stress führen kann.

Vermutlich sieht es so aus.MNA bindet aufgrund seiner Lipophilie (Schub an Lipide oder Affinität zu ihnen) an die Mitochondrienmembran und wandert allmählich in die Mitochondrien, wo sie sich scheinbar mit dem negativ geladenen Rest der Fettsäure verbinden; Nachdem sie einen Komplex gebildet haben, verlieren sie ihre Ladung und befinden sich wieder außerhalb der mitochondrialen Membran. Dort fängt der Fettsäurerest das Proton ein, wodurch der Komplex zerfällt. Die protonierte Fettsäure wird in die entgegengesetzte Richtung übertragen – und in den Mitochondrien verliert sie ein Proton, das heißt, einfach ausgedrückt, überträgt es auf die Mitochondrien, weshalb das Membranpotential abnimmt.

Einer der ersten MNAs wurde auf Basis von Triphenylphosphonium in Oxford entwickelt – vom englischen Biologen Michael Murphy; es war ein Konjugat mit Ubichinon (oder Coenzym QBeteiligung an der oxidativen Phosphorylierung). Unter dem Namen Mitoq Dieses Antioxidans hat beträchtlichen Ruhm als ein vielversprechendes Medikament gewonnen, um die Hautalterung zu verlangsamen, sowie ein mögliches Mittel zum Schutz der Leber bei Hepatitis und ihrer Fettdegeneration.

Später wurde der gleiche Weg von der Gruppe von Akademiker Vladimir Skulachev von der Moskauer Staatlichen Universität genommen: auf der Grundlage des Triphenylphosphonium-Konjugats mit dem Antioxidans Plastochinon (beteiligt an der Photosynthese), ein wirksames SkQ1.

In Übereinstimmung mit der symbiotischen Theorie der Herkunft der Mitochondrien, die von dem korrespondierenden Mitglied der Akademie der Wissenschaften der UdSSR, Boris Mikhailovich Kozo-Polyansky in den 1920er Jahren und der amerikanischen Biologin Lynn Margulis in den 1960er Jahren entwickelt wurde, gibt es viele Gemeinsamkeiten zwischen Mitochondrien und Bakterien beeinflussen Bakterien. Trotz der offensichtlichen Ähnlichkeit zwischen Bakterien und Mitochondrien und zehn Jahren Erfahrung mit MNA auf der ganzen Welt hat kein Versuch, die antimikrobielle Wirkung von MNA nachzuweisen, zu positiven Ergebnissen geführt.

Das Geheimnis der zwei Stöcke

Der Durchbruch erfolgte 2015: Zum ersten Mal die antibakterielle Wirkung von MNA am Beispiel SkQ1 Es wurde in der Arbeit "Entkopplung und toxische Wirkungen von Alkyl-Triphenylphosphonium-Kationen auf Mitochondrien und Bakterien gezeigt Bacillus subtilis abhängig von der Länge des Alkylfragments "- es wurde von der Zeitschrift" Biochemistry "im Dezember 2015 veröffentlicht. Aber das war eine Beschreibung des Phänomens: der Effekt wurde beobachtet, wenn mit einem Heustock gearbeitet wurde (Bacillus subtilis) und wurde bei der Arbeit mit Darmbazillen nicht beobachtet (Escherichia coli).

Aber weitere Forschungen, die die Grundlage der neuesten in der Zeitschrift veröffentlichten Arbeit bildeten Wissenschaftliche Berichtezeigte, dass MNA SkQ1 – hochwirksames antibakterielles Mittel gegen eine Vielzahl von grampositiven Bakterien. SkQ1 hemmt effektiv das Wachstum solcher lästigen Bakterien wie Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus) – eine der vier häufigsten Arten von Mikroorganismen, die nosokomiale Infektionen verursachen. Genauso effektiv SkQ1 hemmt das Wachstum von Mykobakterien, einschließlich Kochsticks (Mycobacterium tuberculosis). Außerdem, MNA SkQ1 erwies sich als sehr wirksam gegen gram-negative Bakterien wie Photobacterium phosphoreum und Rhodobacter sphaeroides.

Und nur in Bezug auf E. coli war er äußerst unwirksam, und das ist es auch Escherichia coli – das Bakterium, das Mikrobiologen als Modellorganismus verwenden, was offenbar der Grund für die erfolglosen Versuche war, die antimikrobielle Wirkung von MNA früher zu erkennen.

Natürlich hat die außergewöhnliche Resistenz von E. coli ein sehr starkes Interesse der Forscher hervorgerufen. Glücklicherweise hat die moderne Mikrobiologie einen großen Fortschritt im methodischen Aspekt gemacht, und Wissenschaftler haben ganze Ansammlungen von Mikroorganismen mit Deletionen (Abwesenheit) einiger Gene geschaffen, die ihren Tod nicht verursachen. Eine dieser Sammlungen – Deletionsmutanten von Escherichia coli – steht der Moskauer Staatlichen Universität zur Verfügung.

Die Forscher vermuteten, dass die Resistenz auf der Arbeit einer der in E. coli vorhandenen Multiarzneimittelresistenzpumpen beruhen könnte. Jede Pumpe ist schlecht für eine infizierte Person, weil sie einfach ein Antibiotikum aus einer Bakterienzelle herauswirft, es hat keine Zeit, darauf zu reagieren.

Wie funktioniert die Pumpe?

Die Wirkung der Pumpe kann am Beispiel der Hauptpumpe der Multidrug-Resistenz von Escherichia coli veranschaulicht werden – AcrAB-TolC. Diese Pumpe besteht aus drei Hauptkomponenten: (1) dem Protein der inneren Zellmembran Acrbwelches aufgrund des Membranpotentials Substanzen durch die innere Membran (2) des Adapterproteins bewegen kann AcrAVerbinden des Förderers Acrb mit (3) Kanal auf der äußeren Membran Tolc. Der genaue Mechanismus der Pumpe bleibt unzureichend untersucht, aber es ist bekannt, dass die Substanz, die die Pumpe außerhalb der Zelle werfen muss, in die innere Membran eintritt, wo sie auf den Transporter wartet Acrb, bindet an das aktive Zentrum der Pumpe und wird dann aufgrund der Energie der ankommenden Bewegung des Protons aus der äußeren Membran des Bakteriums gepumpt.

Es gibt viele Gene, die für die Wirkung von Multidrug-Resistenzpumpen in E. coli verantwortlich sind, und es wurde beschlossen, die Analyse mit den Produkten der Gene zu beginnen, die mehrere Pumpen gleichzeitig bilden – nämlich Protein Tolc.

Protein Tolc – Der Kanal auf der äußeren Membran gram-negativer Bakterien, es dient als äußerer Teil für mehrere Pumpen von Multidrug-Resistenz.

Analyse der Deletionsmutante (d. H. Stifte ohne Protein Tolc) zeigte, dass seine Resistenz um zwei Größenordnungen abnahm und von der Resistenz grampositiver Bakterien und nicht resistenter gramnegativer Bakterien nicht unterscheidbar war. Somit konnte die Schlussfolgerung gezogen werden, dass die herausragende Resistenz von Escherichia coli das Ergebnis der Arbeit einer der mehrfach arzneimittelresistenten Pumpen ist, die Protein enthalten Tolc. Weitere Analyse von Deletionsmutanten für Proteine ​​- Komponenten von Multi-Drug-Resistance-Pumpen zeigten, dass nur die Pumpe AcrAB-TolC am Pumpen beteiligt SkQ1.

Widerstand verursacht durch das Vorhandensein einer Pumpe AcrAB-TolC, sieht nicht wie eine unüberwindbare Barriere aus: Antioxidans-Konjugat SkQ1 – Auch eine für diese Pumpe einzigartige Substanz, offensichtlich wird es möglich sein, einen Hemmstoff dafür zu finden.

Nicht nur behandeln, sondern auch reparieren

Aber um ein Antibiotikum genannt zu werden, SkQ1 es ist notwendig, eine Vielzahl von Kriterien zu erfüllen, wie (1) die Fähigkeit, die lebenswichtigen Prozesse von Mikroorganismen in kleinen Konzentrationen zu unterdrücken und (2) die Zellen von Menschen und Tieren zu schädigen oder nicht zu beschädigen. Vergleich SkQ1 mit bekannten Antibiotika – Kanamycin, Chloramphenicol, Ampicillin, Ciprofloxacin, Vancomycin, etc., zeigte, dass SkQ1 wirkt auf Bakterien in der gleichen Weise wie sie oder in noch geringeren Konzentrationen. Darüber hinaus in einer vergleichenden Studie von SkQ1 auf menschliche Zelllinienkultur Hela Es stellte sich heraus, dass die minimale bakterizide Konzentration SkQ1 Es hat fast keine Wirkung auf menschliche Zellen – und bemerkt die Zellen SkQ1wenn die Konzentration des Antioxidans-Konjugats um mehr als eine Größenordnung höher ist als die für die bakterizide Wirkung erforderliche Konzentration.

Unsterblichkeit von Henrietta Lax

Foto: AP

Die Linie der "unsterblichen" Zellen Hela bekam seinen Namen von der schwarzen Frau Henrietta Lax (Henrietta Lacs). Die Zellen wurden von einem Krebs ihres Gebärmutterhalses, ohne ihre Kenntnis oder Zustimmung, im Februar 1951 von George Guy, einem Forschungsarzt am Pittsburgh Johns Hopkins University Hospital, erhalten.Henrietta Lax starb im Oktober desselben Jahres, und Dr. Guy isolierte eine spezifische Zelle aus dem Endothel ihrer Gebärmutter und begann damit eine Zelllinie. Er entdeckte bald, dass es eine einzigartig lebendige Kultur war und begann, sie mit Forschern auf der ganzen Welt zu teilen. Die von Henrietta Lax stammenden Zellen halfen der Menschheit bei der Entwicklung einer Polio-Impfung, bei der Bestimmung der Anzahl von Chromosomen in einer menschlichen Zelle (46), bei der ersten Klonierung einer menschlichen Zelle und schließlich bei Experimenten mit In-vitro-Fertilisation.

Ich muss sagen, dass der Ursprung der Zellen George Guy ein Geheimnis blieb – es wurde erst nach seinem Tod bekannt.

Wirkmechanismus SkQ1 Bakterien entsprachen der Wirkung von MNA auf Mitochondrien, die Gesamtwirkung auf prokaryotische und eukaryotische Zellen war jedoch unterschiedlich. Einer der Hauptgründe ist die räumliche Trennung von Energieerzeugungsprozessen (ohne Substratphosphorylierung) und die Prozesse des Stofftransports in die Zelle, was ein bedeutender evolutionärer Vorteil zu sein scheint, der oft übersehen wird, wenn man die Vorteile des Zusammenlebens von Prototomochondrien und Protoeukaryoten in Betracht zieht.Da Bakterien Energie erzeugen und Transport auf der Zellmembran lokalisiert sind, verursacht der potentielle Abfall anscheinend beide Prozesse auf einmal aufzuhören, was zum Tod des Mikroorganismus führt. In einer eukaryotischen Zelle sind die Prozesse des Stofftransports in die Zelle auf der Zellmembran lokalisiert, und in den Mitochondrien wird Energie erzeugt, die es der eukaryotischen Zelle ermöglicht, zu überleben, wenn Konzentrationen von MHA für Bakterien tödlich sind. Außerdem unterscheidet sich der Potentialunterschied auf der Membran des Bakteriums und der eukaryotischen Zelle zugunsten der Bakterien – und dies ist der zusätzliche Faktor, der die MNA auf der Membran von Bakterien akkumuliert.

Unter Berücksichtigung des Wirkungsmechanismus SkQ1 Bei Bakterien ist es unmöglich, an einer anderen einzigartigen Eigenschaft dieser MNA vorbeizukommen – der Fähigkeit, eukaryotische Zellen zu behandeln, die aufgrund ihrer antioxidativen Eigenschaften durch Bakterien geschädigt sind. SkQ1wirkt als Antioxidans und reduziert schädliche reaktive Sauerstoffspezies, die bei Entzündungen entstehen, die durch eine bakterielle Infektion verursacht werden.

Auf diese Weise, SkQ1 kann als ein einzigartiges hybrides Antibiotikum des breitesten Wirkungsspektrums erkannt werden.Eine darauf aufbauende Entwicklung von Antibiotika könnte uns erlauben, den Verlauf des Krieges der Menschheit gegen immer ausgeklügeltere Mikroben umzukehren.


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