Die Anzahl der Mutationen bei Kindern hängt vom Alter beider Elternteile ab. • Alexander Markov • Wissenschaftsnachrichten zu den "Elementen" • Genetik, Anthropologie, Evolution

Die Anzahl der Mutationen bei Kindern hängt vom Alter beider Eltern ab.

Abb. 1. Die Abhängigkeit verschiedener neurokognitiver Indikatoren bei Kindern (im Alter von 8 Monaten bis 7 Jahren) vom Alter des Vaters (gepunktete Linien) und Mütter (durchgezogene Linien). Vertikale Achse – neurokognitive Indikatoren, horizontal – das Alter des Elternteils zum Zeitpunkt der Geburt des Kindes. Charts basieren auf Daten von 33.437 amerikanischen Familien. Änderungen wurden vorgenommen für das Alter und das Geschlecht des Kindes, das Alter des zweiten Elternteils, die Rasse, den sozioökonomischen Status und andere Parameter, die die gewünschte Beziehung verzerren könnten. Es ist ersichtlich, dass die meisten neurokognitiven Indikatoren mit dem Alter des Vaters, nicht aber der Mutter abnehmen. Bayley mental und Bayley Motor – Indikatoren für die geistige und körperliche Entwicklung von Kindern, wie auf der Bailey-Skala bewertet (siehe Bayley Scales of Infant Development). Stanford Binet IQ – Koeffizient der Intelligenz auf der Stanford-Binet-Skala (siehe Stanford-Binet Intelligence Scales). Graham Ernhart – Gram-Earnhart-Blocksortiertest. WISC vollständiger IQ – IQ auf der Wechsler-Skala (WISC – Wechsler-Intelligenzskala für Kinder); siehe den Test von Wexler. WRAT Lesen – WRAT Test (siehe Wide Range Achievement Test) für Leseverständnis. Bild aus dem Artikel S. Saha et al., 2009. Das fortgeschrittene väterliche Alter ist mit beeinträchtigten neurokognitiven Outcomes in Kindheit und Kindheit assoziiert

Die isländische Genetik führte eine beispiellose Studie zur Mutagenese bei modernen Menschen durch und analysierte das vollständige Genom von 1548 Tripeln, einschließlich einiger Eltern und deren Nachkommen.Es stellte sich heraus, dass jedes Neugeborene im Durchschnitt 70 neue Mutationen erhielt, die nicht die Eltern waren, von denen 80% Sperma und nur 20% das Ei brachten. Der rapide Anstieg der Anzahl neuer Mutationen im Alter des Vaters wurde bestätigt: Jedes Jahr addiert der Vater durchschnittlich 1,5 Mutationen zu seinen Nachkommen. Das Alter der Mutter beeinflusst auch die Anzahl der Mutationen in den Nachkommen, aber nicht so sehr: Jedes Jahr kostet das Leben der Mutter 0,37 zusätzliche Mutationen. Die Verteilung von mütterlichen Mutationen im Genom erwies sich als uneinheitlich: an mehreren Stellen ist die Häufigkeit ihres Auftretens stark erhöht. Offensichtlich ist dies darauf zurückzuführen, dass Chromosomen in alternden Oozyten in diesen Bereichen am häufigsten gerissen sind. Ein ähnliches Muster der mütterlichen Mutationsverteilung ist charakteristisch für Schimpansen und Gorillas, aber nicht für Orang-Utans. Anscheinend haben wir dieses Muster von den frühen Vertretern der großen afrikanischen Affen geerbt.

Die Gesundheit und evolutionäre Zukunft der Menschheit ist weitgehend abhängig von neu auftretenden Mutationen, die im Genom eines jeden Neugeborenen in großer Zahl vorhanden sind. Es überrascht nicht, dass die Gesetze der Mutagenese beim Menschen die größte Aufmerksamkeit der Wissenschaftler auf sich ziehen (vglMutierte Menschheit: Was wir über unsere Mutationen in 15 Jahren der genomischen Ära erfahren haben, "Elements", 28.09.2015).

Zuvor wurde gezeigt, dass die Anzahl neuer (abwesender von den Eltern) Mutationen in den Genomen von Neugeborenen mit dem Alter des Vaters stark zunimmt. Die ersten Schätzungen, basierend auf kleinen Stichproben, zeigten, dass das Leben des Vaters jedes Jahr durchschnittlich zwei neue Mutationen zu seinen Nachkommen hinzufügt (und bei Schimpansen sogar drei). Dies liegt daran, dass die Vorläuferzellen der Spermien (Spermatogonien; siehe Spermatogonium) über das gesamte Erwachsenenalter verteilt sind. Vor jeder Teilung wird das Genom repliziert, und während der Replikation besteht immer eine gewisse Wahrscheinlichkeit, dass Fehler auftreten – Mutationen.

Im Gegensatz dazu werden die Vorläufer der Eizelle (Oozyten) während der pränatalen Entwicklung gebildet und dann ohne mitotische Teilung gelagert. Mit dem Alter der Mutter nimmt daher die Anzahl der neuen Mutationen bei Kindern praktisch nicht zu. Zumindest wurde dies bis vor kurzem in Betracht gezogen, bis die Genetik die Möglichkeit hatte, mit nur wenigen vollständigen Genomen von Eltern und ihren Kindern zu arbeiten (vgl. Bei Schimpansen wie beim Menschen hängt die Anzahl der Mutationen in den Nachkommen vom Alter des Vaters ab, Elementy, 18.06 .2014).

Die Beziehung zwischen dem Alter des Vaters und der Anzahl neuer Mutationen bei Kindern scheint direkt mit der negativen Korrelation zwischen dem Alter des Vaters und den neurokognitiven Indikatoren von Kindern im Jahr 2009 in Zusammenhang zu stehen. Kinder im Alter von Vätern im mittleren haben niedrigere neurokognitive Indikatoren (Abb. 1). Mit dem Alter der Mutter sinken diese Indikatoren in der Regel nicht nur nicht, sondern wachsen sogar. Hier ist natürlich zu berücksichtigen, dass ähnliche Graphen wie in Abb. 1, obwohl sie mit Änderungen an verschiedenen "komplizierenden Faktoren" wie dem sozioökonomischen Status gebaut werden, können sie immer noch nicht alle diese Faktoren berücksichtigen. Das Wachstum der neurokognitiven Kennziffern der Kinder mit dem Alter der Mutter, bemerkbar in der Abb. 1, ist nicht mit der Tatsache verbunden, dass Frauen mit Alter weniger Mutationen in den Eiern haben (das ist nicht so), aber mit der Tatsache, dass in der modernen zivilisierten Gesellschaft Frauen, die früh gebären, schlechter sind als Frauen, die nach Allelfrequenzen positiv spät beginnen Beeinflussung der kognitiven Leistung. Bei Männern besteht eine solche Beziehung auch, ist aber weniger ausgeprägt (siehe Gene, die zu einer guten Bildung beitragen, werden durch Selektion eliminiert, "Elemente", 24.01.2017).

In jüngster Zeit zeigten sich jedoch Daten, die zeigen, dass die Anzahl neuer Mutationen bei Neugeborenen mit dem Alter der Mutter immer noch zunimmt, wenn auch nicht so schnell wie im Alter des Vaters. Diese wichtige Klärung wurde, wie viele andere auch, durch eine günstigere Genomsequenzierung ermöglicht, die es ermöglichte, das Volumen der untersuchten Proben zu vervielfachen.

In einem neuen Artikel in der Zeitschrift veröffentlicht NaturDie isländische Genetik berichtet über die Ergebnisse einer Studie mit einer Rekordzahl von "Tripeln", einschließlich der vollständigen Genome beider Elternteile und ihrer Nachkommen. Die Autoren analysierten 1548 solcher Tripel, und alle Genome wurden ziemlich qualitativ sequenziert (mit einer Abdeckung von 35; siehe Coverage). Der direkte Vergleich der vollständigen Genome des Nachkommens und seiner beiden Elternteile ist zeitaufwendig, aber der zuverlässigste Weg, um die Anzahl neuer Mutationen zu bestimmen. In 225 Fällen von 1548 gab es zusätzlich zu den Genomen von zwei Eltern und einem Nachkommen auch ein Genom eines Vertreters der nächsten (dritten) Generation, das heißt ein Nachkomme eines Nachkommens. Solche Daten ermöglichen es, den Ursprung (väterlich oder mütterlich) neuer Mutationen eines Repräsentanten der zweiten Generation zuverlässiger zu ermitteln, da diese Mutationen von einem Enkel oder einer Enkelin in einem Chromosomenfragment vererbt werden, das mit einem der Chromosomen von Großvater oder Großmutter übereinstimmt.

Die Autoren fanden insgesamt 108 778 neue Mutationen (davon 101 377 Einzelnukleotid-Polymorphismen, der Rest sind Indel; siehe Indel). So ergab sich durchschnittlich 108 778/1548 = 70,3 neue Mutationen pro Person (Abb. 2), was mit früheren Schätzungen übereinstimmt.

Abb. 2 Die Anzahl der Personen mit unterschiedlicher Anzahl neuer Mutationen. Entlang der horizontalen Achse – die Anzahl der neuen Mutationen, auf vertikal – Die Anzahl der Menschen mit so vielen neuen Mutationen. Abbildung aus dem besprochenen Artikel in Natur

91 "Nachkommen" hatten eineiige Zwillinge, deren Genome ebenfalls sequenziert wurden, um die Qualität der geleisteten Arbeit zu beurteilen (idealerweise sollten alle neuen Mutationen, die in einem Zwilling gefunden wurden, in der zweiten entdeckt werden). Das Audit zeigte, dass während der Sequenzierung nicht mehr als 3% der Gesamtzahl der tatsächlich vorhandenen Mutationen verpasst oder falsch identifiziert wurden.

Paternale oder mütterliche Herkunft schaffte es, mit 15.746 Mutationen, die in den Tripeln registriert waren, wo es Daten über "Nachkommen von Nachkommen" gab, mit der maximalen Genauigkeit zu ermitteln. Es stellte sich heraus, dass 80,4% der neuen Mutationen väterlichen Ursprungs sind, das heißt, Menschen bekommen sie mit dem Spermiengenom. Die Anzahl der "väterlichen" Mutationen nimmt mit dem Alter des Vaters rasch zu (blaue Linie in Abb. 3).Jedes Jahr fügt das Leben des Vaters seinen Nachkommen durchschnittlich 1,47 neue Mutationen hinzu. Dies ist weniger als die vorherigen Schätzungen (etwa zwei). Die Anzahl der Mutationen mütterlichen Ursprungs steigt ebenfalls mit dem Alter der Mutter, aber viermal langsamer (rote Linie in Abb. 3) – um 0,37 pro Jahr im Leben der Mutter.

Abb. 3 Die Beziehung der Anzahl neuer Mutationen (DNMs, de novo Mutationen, auf der vertikalen Achse) vom Vater erhalten (blau) und Mütter (rot), mit dem Alter des Elternteils (auf der horizontalen Achse). Abbildung aus dem besprochenen Artikel in Natur

Berechnungen, die auf einer größeren Anzahl von neuen Mutationen (42 961) basieren, deren Herkunft mit weniger Sicherheit festgestellt wurde, ergaben fast die gleichen Ergebnisse (ein Anstieg von 1,51 pro Jahr für väterliche und 0,37 für mütterliche Mutationen).

Es wurde bereits festgestellt, dass sich väterliche und mütterliche Mutationen in ihrer Art und Verteilung im Genom unterscheiden. Neue Forschungen haben dies bestätigt. Somit sind C> T-Mutationen (Cytosin-Ersatz mit Thymin) 1,3-mal häufiger bei mütterlichen Mutationen als bei Vatermutationen. Die Mutationen T> G und C> A sind ungefähr gleich häufig häufiger bei väterlichen als bei mütterlichen. Einige Unterschiede wurden auch in den Änderungsraten der Häufigkeit verschiedener Arten von Mutationen mit dem Alter des Elternteils gefunden (Fig. 4).

Abb. 4 Die Veränderung der relativen Häufigkeit einiger Arten von Mutationen mit dem Alter des Elternteils. Bezeichnungen wie in Abb. 3. Bild aus dem Artikel in der Diskussion Natur

Eines der unerwartetesten Ergebnisse ist, dass die Verteilung von Mutationen der Mutter im Genom extrem ungleich war (bei väterlichen Mutationen ist dies weniger verbreitet). In einigen Teilen des Genoms ist die Häufigkeit des Auftretens von Mutationen der Mutter stark erhöht. Besonders hervorgehoben ist der Bereich des achten Chromosoms mit einer Länge von 20 Millionen Basenpaaren, in dem Mutationen der Mutter 4,5-mal häufiger auftreten als der Durchschnitt des Genoms. Die Häufigkeit mütterlicher Mutationen vom Typ C> G ist in dieser Region besonders stark (um das 12,8-fache) erhöht, in einigen anderen Regionen des Genoms ist die Häufigkeit solcher Mutationen ebenfalls deutlich erhöht. Sowohl die Anzahl der C> G-Mutationen als auch die Anzahl der Cluster ("Verdickungen") solcher Mutationen steigt mit dem Alter der Mutter rasch an.

Wenn diese Merkmale der mütterlichen Mutationen gestern nicht auftraten, aber für eine lange Zeit existieren, dann die Häufigkeit der entsprechenden Einzelnukleotid-Polymorphismen (das heißt, die variablen Nukleotidpositionen, wo einige Leute Nukleotid C haben,andere haben G). Die Autoren überprüften diese Annahme unter Verwendung der verfügbaren genomischen Daten (nicht nur Isländisch), und es wurde vollständig bestätigt. Dies bedeutet, dass die erhöhte Häufigkeit von C> G-Mutationen in diesen Regionen des Genoms lange Zeit für unsere Spezies charakteristisch war. Aber wie lange? Um das herauszufinden, wandten sich die Forscher den Genomen verschiedener Affen zu. Es stellte sich heraus, dass Schimpansen und Gorillas in der Verteilung von C> G-Polymorphismen dem Menschen ähnlich sind, während Orang-Utans und andere Affen dies nicht tun. Offensichtlich bedeutet dies, dass das identifizierte Merkmal – eine erhöhte Häufigkeit von C> G-Mutationen in mehreren streng definierten Genomregionen – bei unseren Vorfahren nach ihrer Trennung von den Vorfahren der Orang-Utans, aber vor der Trennung von den Vorfahren der Gorillas, auftrat. Mit anderen Worten, es erschien in den frühen Vertretern der afrikanischen großen Affen – afrikanische Menschenaffen.

Einige indirekte Anzeichen (wie die häufige Lokalisierung benachbarter mütterlicher C> G-Mutationen auf demselben DNA-Strang sowie das Zusammentreffen von Regionen mit einer erhöhten Häufigkeit solcher Mutationen mit Bereichen häufiger Genkonversion, die nicht mit dem Überkreuzen zusammenhängen) weisen auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit hin mütterliche Mutationen C> G charakteristisch für diese Bereichewo Brüche in der DNA-Doppelhelix oft in alternden Oozyten vorkommen. Aus irgendeinem Grund brechen diese Stellen häufiger als andere und C> G-Mutationen treten während der Reparatur (Reparatur) von Doppelunterbrechungen auf. Erinnern Sie sich daran, dass sich die Vorläuferzellen der Samenzellen ständig teilen, und die meisten Mutationen in ihnen sind DNA-Replikationsfehler. Im Gegenteil, die Vorläuferzellen der Oocyten (Oocyten) teilen sich nicht auf und "frieren" seit Jahren und Jahrzehnten in Prophase I der Meiose. Daher sind die meisten Mutationen in ihnen die Ergebnisse von DNA-Schäden, die nicht mit der Replikation verbunden sind. Vielleicht liegt der Punkt hier in den Besonderheiten der Konfiguration der Chromosomen in der Prophase I der Meiose, in der Stärke der verschiedenen Chromosomenregionen, in der "strukturellen Belastung", der Chromosomen von Oozyten im Chiasmabereich unterliegen, sowie in der Verringerung der Menge an Cohesin in alternden Oozyten.

Somit hat die Studie unser Verständnis der Mutagenese-Muster beim Menschen signifikant aufgeklärt. Gleichzeitig verwechselte es die ohnehin schon komplizierte Frage der Datierung langjähriger evolutionärer Ereignisse mit Hilfe molekularer Uhren noch mehr. Aus den erhaltenen Ergebnissen folgt, dass die Rate der Akkumulation von genetischen Unterschieden zwischen den divergenten Arten (die für die ideale Arbeit"Molecular Hours" sollte konstant sein) hängt unter anderem auch vom Alter ab, in dem Väter und Mütter Kinder bekommen. Die Autoren berechneten, dass eine Erhöhung des Durchschnittsalters der Vaterschaft um 10 Jahre zu einer Beschleunigung der Mutagenese (bei Mutationen pro Jahr) um 4,7% führen würde. Und wenn das Durchschnittsalter der Mutterschaft um den gleichen Betrag ansteigt, wird die Mutagenese im Gegensatz dazu um 9,6% verlangsamt, weil ein leichter Anstieg der Anzahl von Mutationen in alten Oozyten durch einen langsameren Generationenwechsel mehr als blockiert wird. Somit wurden der molekularen Taktgleichung neue Unbekannte hinzugefügt.

Quelle: Hákon Jónsson, Patrick Sulem, Birte Kehr, Snaedis Kristmundsdottir, Florian Zink, Eirikur Hjartarson, Marteinn T. Hardarson, Kristjan E. Hjörleifsson, Hannes P. Eggertsson, Sigurjon Axel Gudjonsson, Lucas D. Ward, Gudny A. Arnadottir, Einar A. Helgason, Hannes Helgason, Arnaldur Gylfason, Adalbjorg Jonasdottir, Aslaug Jonasdottir, Thorunn Rafnar, Mike Frigge, Simon N. Stacey, Olafur Th. Magnusson, Unnur Thorsteinsdottir, Gisli Masson, Augustin Kong, Bjarni V. Halldorsson, Agnar Helgason, Daniel F. Gudbjartsson & Kari Stefansson. Elterlicher Einfluss auf menschliche Keimbahn-De-novo-Mutationen in 1.548 Trios aus Island // Natur. Online veröffentlicht am 20. September 2017. DOI: 10.1038 / nature24018.

Siehe auch:
1) Mutierte Menschheit: Was wir über unsere Mutationen in 15 Jahren der genomischen Ära erfahren haben, "Elements", 28.09.2015.
2) Bei Schimpansen wie beim Menschen hängt die Anzahl der Mutationen bei den Nachkommen vom Alter des Vaters ab, "Elements", 18.06.2014.
3) Alexey Kondraschow, Nadezhda Markina. Leben ohne Selektion: gut oder gefährlich?

Alexander Markow


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