Der Kampf ums Überleben führt zu Krebs

Der Kampf ums Überleben führt zu Krebs

N. L. Reznik,
Kandidat der biologischen Wissenschaften
"Chemie und Leben" №10, 2015

Natürliche Selektion ist ein umfassender Prozess. Nicht nur Populationen und Individuen, sondern sogar Zellen kämpfen um einen Platz unter der Sonne. Es gibt einen Unterschied zwischen der Konkurrenz von Organismen und Zellen, die für uns fundamental ist: Die Selektion der Stärksten führt zum Wohlstand der Spezies, und die Selektion der Stärksten, das heißt sich schnell teilend, zu Raubtieren, die nicht zugänglich sind und praktisch unsterbliche Zellen können ihren Besitzer töten.

Die Selektion in Zellpopulationen wurde von vielen Wissenschaftlern und mehr als einem Jahrzehnt untersucht. Sie schließen Professor an der Universität von Stanford Irving Weisman ein, der in einer neuen Veröffentlichung beschrieb (Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften, 2015, 112, 8922-8928, DOI: 10.1073 / pnas.1505464112) die Ergebnisse von dreißigjährigen Experimenten. Er und seine Labormitarbeiter beobachteten eine Konkurrenz in Populationen von Hüll-Stammzellen, Spermatogen-Zellen der Maus und hämatopoetischen Zellen von Mäusen und Menschen sowie die Umwandlung von menschlichen hämatopoetischen Stammzellen in Krebszellen. Alles begann in den 1980er Jahren mit dem Studium der Manteltiere Botryllus schlosseri.

Wettbewerb in der Kolonie

Die Hüllen, die Larven-Chordae, sind Meerestiere.Ihr Lebenszyklus ist der Wechsel von sexueller und asexueller Vermehrung, die Larven sind beweglich und die erwachsenen Individuen setzen sich auf den Boden und bilden Kolonien (Abb. 1).

Schwimmende Larve B. schlosseri entwickelt sich aus einem befruchteten Ei, es ähnelt einer Kaulquappe: ein Kopf mit Augen, ein Schwanz, eine Notochord (primitive Sehne), ein Neuralrohr und segmentierte Muskulatur. Die Kaulquappe schwimmt, sinkt auf den Grund und verwandelt sich in ein Wirbellose, die Notochord verschwindet als Folge der Apoptose, und Makrophagen absorbieren ihre toten Zellen. Ein erwachsener Mensch, Oozoid genannt, hat eine täuschend einfache Form: Mund- und Kloakenheber mit dem Verdauungstrakt dazwischen, Kiemenspalten, Endostil, das Hormone produziert, ein einfaches, röhrenförmiges Herz- und Kreislaufsystem, das alles in eine Gelatinetunika gehüllt ist. Das Ozooid vermehrt sich durch Knospung, wobei es eine Kolonie von genetisch identischen Individuen bildet – Zooiden oder Blastozooiden (siehe Bild).

Abb. 1. Shell Lebenszyklus Botryllus schlosseri. Seine schwimmende Larve ähnelt einer Kaulquappe, und erwachsene wirbellose Tiere fallen auf den Boden und bilden Kolonien ") Abb. 1. Shell Lebenszyklus Botryllus schlosseri. Seine schwimmende Larve ähnelt einer Kaulquappe, erwachsene Wirbellose fallen zu Boden und bilden Kolonien "border = 0" Abb. 1. Shell Lebenszyklus Botryllus schlosseri. Seine schwimmende Larve ähnelt einer Kaulquappe, während erwachsene wirbellose Individuen sich am Boden niederlassen und Kolonien bilden.

Das Aufwachsen erfolgt wöchentlich, während die Kolonie lebt. Wenn einer der Individuen kommt, ist es Zeit zu sterben, alle seine Organe durchlaufen Apoptose und die toten Zellen gehen zu den Phagozyten des Kreislaufsystems. Das Zirkulationssystem der Zooide ist verzweigt, seine Gefäße ragen aus dem Körper in die Tunika und bilden Schleifen und fingerartige Auswüchse (Ampullen) darin. Zooide einer Kolonie haben ein gemeinsames Kreislaufsystem. Wenn, wie so oft, mehrere Kolonien in unmittelbarer Nähe wachsen, stehen ihre Blutgefäße in Kontakt und zwischen ihnen bilden sich temporäre Verbindungen – Anastomosen. Solche Kontakte enden auf zwei Arten. In einigen Fällen beginnt die Entzündung und am Rand der Blutsysteme bildet sich eine Narbe, die die Nachbarn trennt. Aber ein glücklicheres Ergebnis ist möglich: Die Gefäße vereinigen sich und die benachbarten Kolonien sind durch ein gemeinsames Kreislaufsystem verbunden.

Abb. 2 Hierarchie von Stammzellen in chimären Kolonien.Als Folge der Konkurrenz können Zooiden einen Körper aus dem Vereinigten Königreich einer Kolonie und Keimzellen aus dem Vereinigten Königreich eine andere "Grenze = 0" habenAbb. 2 Hierarchie von Stammzellen in chimären Kolonien. Als Ergebnis der Konkurrenz können Zoos einen Körper aus dem SC einer Kolonie und Keimzellen aus dem SC eines anderen haben.

Das Fusionsphänomen hängt von einem einzigen Histokompatibilitätsgen ab, genannt Bhf (Botryllus-Histokompatibilitätsfaktor). Es hat ungefähr einhundert mögliche Varianten (Allele), und das Zoo-Genom kann nur zwei, die gleichen oder verschiedene enthalten. Wenn benachbarte Kolonien mindestens ein gemeinsames Allel haben Bhf, ihre Blutsysteme werden sich vereinigen, und wenn es keine gemeinsamen Allele gibt, wird eine Narbe gebildet. Weismann betont, dass nur verwandte, genetisch nahe Individuen gemeinsame Allele haben und chimäre Kolonien bilden können.

Die vereinten Kolonien tauschen nicht nur Blutzellen aus, sondern auch Stammzellen (SC), die miteinander um das Recht kämpfen, neue Zooide zu bilden. Stammzellen teilen sich langsam, wobei eine der beiden Tochterzellen den Weg der Differenzierung einschlägt und ihr Schicksal besiegelt wird, während die andere eine exakte Kopie der Mutter bleibt. Aufgrund dieser Eigenschaft, die sich Selbsterneuerung nennt, kann SC im Gegensatz zu spezialisierten Zellen seine Population reproduzieren.SCs sind in Keimbahnzellen, die Gameten bilden, und Somazellen, die alle anderen Gewebe bilden, unterteilt. Weisman Forscher untersuchten Spermien, Blutzellen und andere Gewebe in mehreren langlebigen (dreimonatigen) chimären Kolonien, die aus der Fusion zweier benachbarter Kolonien entstanden. Sie beobachteten in diesen Chimären verschiedene Varianten der SC-Konkurrenz (Abb. 2). Die Keimbahn SK der F-Kolonie besiegte die G-Konkurrenten, daher werden alle Gameten dieser Chimäre aus F-Zellen gebildet und sind genetisch identisch, aber ihre somatischen SCs verlieren normalerweise. Die Keimlinien-ICs der Keimbahn F gewinnen ebenfalls gegen B, aber die somatischen ICs beider Kolonien "binden" und koexistieren mit einem kleinen Rand B, die somatischen Gewebe dieser Chimäre werden durch die SCs beider Kolonien gebildet. Stammzellen G erobern B sowohl in der Keimbahn als auch im Soma. Die Forscher erlaubten die Bildung einer Chimäre dieser drei Kolonien, und die Hierarchie wurde beibehalten: unter der FK-Keimbahn waren F-Zellen außer Konkurrenz und unter den somatischen Zellen G.

Abb. 3 Stammzellen-Wettbewerb. Die Lebensfähigkeit der Zellen ist gleich, und im Körper werden sie mit der gleichen Häufigkeit dargestellt.Wenn der IC eines Genotyps einen klaren Vorteil gegenüber dem anderen hat, gewinnt er an Zahl, aber die Gesamtzahl der IC beider Typen überschreitet nicht die Norm. Wenn erbliche Veränderungen dazu führen, dass sich eine einzelne Linie von Stammzellen unbegrenzt vermehren kann, kommt es zu einer malignen Erkrankung der Zellen – sie verwandeln sich in eine bösartige "Grenze = 0"Abb. 3 Stammzellen-Wettbewerb. Die Lebensfähigkeit der Zellen ist gleich, und im Körper werden sie mit der gleichen Häufigkeit dargestellt. Wenn der IC eines Genotyps einen klaren Vorteil gegenüber dem anderen hat, gewinnt er an Zahl, aber die Gesamtzahl der IC beider Typen überschreitet nicht die Norm. Wenn erbliche Veränderungen dazu führen, dass sich eine einzelne Linie von Stammzellen unendlich vermehren kann, kommt es zu bösartigen Zellen, die zu Krebs werden

Die Forscher beobachteten auch mehrere Fälle, in denen die Knospung in einer der Chimärenkolonien aufhört und alle ihre Zooide sterben und sich auflösen, während die Keimbahn-IC der toten Kolonie erhalten bleibt und Gameten in der verbleibenden Kolonie gebildet werden.

Hier stellt sich natürlich die Frage: ob der somatische SC eines Individuums so gut istdass die Konkurrenten völlig verdrängt werden und ein außergewöhnlicher Körper entsteht, wie werden die Gene, die die Fitness dieses Körpers gewährleisten, auf die nächste Generation übertragen, wenn seine Gameten einen anderen Genotyp haben? Forscher erkennen das Problem, kennen aber die Antwort noch nicht.

Superkompetitive Stammzellen könnten eine Kolonie nach einer Kolonie einfangen und Hüllfelder mit identischen Genomen bilden. Diese Situation ähnelt dem Wachstum eines Tumors (Abb. 3). Zum Glück hat die Tunika ein Histokompatibilitätsgen Bhf , das die Penetration des SC in nicht verwandten Kolonien blockiert und die genetische Diversität der Spezies unterstützt. Bei Wirbeltieren wird die Abstoßung von Fremdgewebe durch die Gene des Haupthistokompatibilitätskomplexes MHC bereitgestellt. Aber obwohl die MNF und Bhf ähnliche Funktionen ausführen, die Sequenzen dieser Gene sind nicht ähnlich.

Der nächste Schritt in der Arbeit von Weisman war das Studium der SC-Konkurrenz in Organismen auf einer höheren Stufe der evolutionären Leiter, die sich nicht durch Knospung vermehren und nicht miteinander verschmelzen, zum Beispiel bei Mäusen und Menschen.

Wettbewerb im Körper

Um die Konkurrenz der IC der Keimbahn von Mäusen zu untersuchen, schufen die Forscher eine Chimäre mit embryonalen Stammzellen aus der inneren Blastozystenmasse von vier verschiedenen Mäusen.In diesem Stadium ist der Embryo noch nicht zur Bildung von Keimblättern übergegangen. Zellen verschiedener Embryonen exprimierten ständig fluoreszierende Proteine ​​roter, blauer oder grüner Farbe, die es ermöglichten, dem Schicksal ihrer Nachkommen zu folgen. Die Wissenschaftler injizierten 5 gefärbte embryonale Zellen (insgesamt 15) in eine ungefärbte Blastozyste der vierten Maus und implantierten sie in den fünften Uterus. Dann analysierten die Forscher die Verteilung von farbigen Zellen in den Hoden einiger Dutzend geborener Mäuse. Für die Studie wurden nur solche Tiere genommen, in deren Haut und inneren Organen Zellen aller vier Farben vorhanden waren. Wenn irgendwo eine große Anzahl von Zellen der gleichen Farbe, zum Beispiel grün, benachbart sind, bedeutet dies, dass alle von ihnen Nachkommen einer Zelle der gleichen Farbe sind.

Studien haben gezeigt, dass die Hoden aus nur vier Keimbahn-Stammzellen gebildet werden. Da es nur wenige von ihnen gibt, fallen Zellen aller vier Farben, normalerweise zwei oder drei, in der Regel nicht in ihre Anzahl. Diese Zellen teilen, bewegen und bilden die Rudimente der Gonaden. In diesem Stadium besteht die Keimbahn-SC-Population aus ungefähr 4000 Zellen.14-21 Tage nach der Geburt durchlaufen jedoch die meisten Zellen jeder Farbe eine Apoptose, und die wenigen verbleibenden bilden die Samenkanälchen. Die DNA-Analyse zeigte, dass viele der benachbarten Samenkanälchen Nachkommen einer einzelnen Zelle sind.

Folglich gibt es unter der britischen Keimbahn der Säugetiere auch Konkurrenz, und nur wenige halten sie aufrecht. Dies erinnert an die Muscheln. Was genau zum Massensterben des Keimbahn-ICs führt, wissen die Forscher noch nicht. Ihnen zufolge treten in den meisten ICs in einem bestimmten Stadium der Gonadenbildung Mutationen auf, die die Bildung funktioneller Spermien verhindern. Wissenschaftler schlagen vor, dass diese Veränderungen verursachen könnten, aber die Hypothese muss bewiesen werden.

Wissenschaftler untersuchten den SK-Soma-Wettbewerb an hämatopoetischen (hämatopoetischen) Stammzellen, HSC (Abb. 4). Jeder HSC kann theoretisch zu Blutzellen jeglicher Art führen, in der Praxis ist die HSC-Population heterogen. Einige Zellen (nennen wir sie ausgeglichenes HSC) bilden etwa zu gleichen Teilen myeloide Elemente (Thrombozyten, Erythrozyten, Granulozyten, Monozyten und Makrophagen) und Lymphozyten verschiedener Typen.Aber es gibt Zellen, deren Aktivität verdrängt wird, und sie produzieren vorwiegend myeloide Zellen.

Abb. 4 Vereinfachtes Schema der Blutbildung. Runder Pfeil bedeutet die Fähigkeit der Zelle, sich selbst zu erneuern ")"> Abb. 4 Vereinfachtes Schema der Blutbildung. Ein runder Pfeil bedeutet, dass die Zelle "border = 0>" selbst aktualisieren kann Abb. 4 Vereinfachtes Schema der Blutbildung. Runder Pfeil bedeutet die Fähigkeit der Zelle, sich selbst zu erneuern

Bei jungen Mäusen und Menschen dominieren die hämatopoetischen Organe die überwiegend ausgeglichenen HSCs, und bei den alten Individuen beider Spezies überwiegen myeloide HSCs. Experimentelle Daten, die im Labor von Weisman erhalten wurden, zeigten, dass sich Untergruppen von HSCs in der Expressionshöhe des Slamf1-Zellrezeptors unterscheiden, was unter anderem die Fähigkeit von Zellen zur Selbsterneuerung bestimmt. Unter HSCs mit einem "myeloiden" Bias gibt es Zellen mit einem hohen Expressionslevel von Slamf1 und einem Potential zur Selbsterneuerung, mit der Zeit beginnen sie im Stammzellenpool zu dominieren und verdrängen die "ausgeglichene" Population (für weitere Details siehe Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften, 2010, 107, 5465-5470, DOI: 10.1073 / pnas.1000834107).

Irving Weisman schlägt vor, dass die Auswahl zugunsten von myeloiden HSC durch einen veränderten Bedarf an verschiedenen Arten der Immunantwort verursacht wird.Balanced HSCs produzieren Lymphozyten, die Antikörper gegen Krankheitserreger produzieren. Das Immunsystem "erinnert" sich an viele von ihnen und bildet eine langlebige Population von Lymphozyten, die darauf abgestimmt sind, einen spezifischen Antikörper zu produzieren. Das Immunsystem wurde in jenen alten Zeiten gebildet, als Menschen und Tiere nicht in Flugzeugen und Zügen um die Welt eilten, sondern ihr Leben in einem relativ kleinen Gebiet verbrachten und auf eine begrenzte Anzahl von Krankheitserregern stießen. Nachdem sie die zweite Hälfte ihres Lebens erreicht haben, haben sie es bereits geschafft, die überwältigende Mehrheit der Infektionen in ihrem Gebiet zu treffen, so dass ihr Immunsystem sich an alles erinnert, was sie brauchen. Und es besteht immer eine Notwendigkeit für eine akute Entzündungsreaktion, eine Reaktion auf das Eindringen eines Parasiten oder eines Fremdkörpers, die Myeloidzellen durchführen, daher findet die Selektion von myeloiden HSCs statt. Ob wir es wissen oder nicht, wir wissen es nicht, aber vorerst ist noch etwas wichtiger: Bei Wirbeltieren werden die wettbewerbsfähigsten Stammzellen selektiert und es kann zu einem langsamen Fortschreiten gesunder Zellen in Krebszellen, zB myeloische HSZ, zu myeloischen Leukämiezellen kommen.

Tödlicher Wettbewerb

Die natürliche Selektion der Stammzellen geht ständig, während ihr Träger lebt. Wenn während dieser Zeit eine Mutation oder eine andere Veränderung in einer der Zellen auftritt, die ihr Überleben und ihre Wettbewerbsfähigkeit erhöht, werden ihre Nachkommen andere Zellen drücken. Es kann mehrere solcher Veränderungen nacheinander geben, und die sich selbst erneuernde Stammzelle wird sie alle retten. Aber diese Mutationen, die sich anhäufen, können einen normalen SC allmählich in Krebs verwandeln. Als Weisman und Mitarbeiter die Genexpression von myeloiden HSCs untersuchten, stellten sie fest, dass von den 32 aktivsten Genen 17 als Proto-Onkogene bei akuter myeloischer Leukämie fungierten. Proto-Onkogen ist ein Gen, das die Zellteilung steuert und durch eine Mutation zu einem Onkogen werden kann, dessen Produkt die Bildung eines bösartigen Tumors stimuliert.

Myeloische Leukämie – übermäßige Bildung von Zellen der Myeloid-Reihe: Granulozyten und ihre Vorgänger. Die Erkrankung kann sich langsam und zunächst asymptomatisch (chronische myeloische Leukämie) oder schnell entwickeln (akute myeloische Leukämie ist eine der bösartigsten myeloischen Erkrankungen).Akute myeloische Leukämie entwickelt sich in der Regel nach 50 Jahren, es ist eine Krankheit der älteren Menschen. Forscher beobachteten, wie sich HSCs mit der Entwicklung von myeloischer Leukämie verändern.

In den frühen Stadien der myeloischen Leukämie und bei anderen Erkrankungen, die mit der aktiven Teilung von myeloischen Zellen verbunden sind, gibt es eine proliferative Phase, während der mutierte SCs allmählich im Knochenmark akkumulieren und allmählich normale Zellen ersetzen, aber dieser Prozess ist noch nicht explosiv. Zu diesem Zeitpunkt haben Wissenschaftler myeloische HSCs bei Patienten isoliert, die Mutationen tragen, die es ihnen erlauben, erfolgreich mit normalen HSCs zu konkurrieren und sie aus der Population zu verdrängen, aber die Gesamtzahl der Stammzellen nimmt nicht zu (dies ist eine ungleiche Konkurrenz in Abb. 3). Weissmann und seine Mitarbeiter konnten verfolgen, wie HSCs Mutationen akkumulieren. Bei Patienten mit myeloischer Leukämie fanden sie HSC mit einer einzigen Mutation (1), mit zwei Mutationen (1 + 2), mit drei (1 + 2 + 3). Die meisten dieser Mutationen beeinflussten die Fähigkeit von Zellen, zu differenzieren. Diese Beobachtung bestätigt die Annahme, dass HSCs präkanzeröse Veränderungen akkumulieren und sie sowohl an selbsterneuernde Nachkommen als auch an Vorläuferzellen weitergeben, die den Weg der Differenzierung betreten haben.In den späteren Stadien der Krankheit treten Mutationen bereits in Vorläuferzellen auf, unter denen in der Regel leukämische Klone entstehen. Dies sind normalerweise Mutationen, die eine aktive Proliferation verursachen. Diese Krebsentwicklung endet jedoch nicht dort.

Die präkanzerösen, in diesem Fall präleukämischen Zellen tragen Mutationen, die sie auf einen suizidalen Weg drücken, der zur Apoptose führt. Der programmierte Zelltod begleitet normalerweise die programmierte Entfernung von toten, aber noch nicht zerstörten Zellen. Um die Makrophagen anzuziehen, auf denen die Funktion der Zerstörung liegt, drücken die verurteilten Zellen ein spezielles Signal aus, das Weisman "mich essen" nennt. Zu Beginn der Progression des Tumors haben die konkurrierendsten Zellklone gelernt, die Apoptose zu blockieren, aber sie geben immer noch das Signal "Iss mich auf", daher sind sie in ihrer Beweglichkeit beschränkt: Makrophagen sind bereit, um sie herumzuschlagen. Irving Weisman entdeckte, dass die Fähigkeit, sich im Körper zu bewegen und Metastasen zu verursachen, Zellen mit einem erhöhten Gehalt an CD47-Protein annimmt – ein Signal, das mich nicht isst. Die Expression dieses Gens ist in allen bösartigen Tumoren der Maus und des Menschen, einschließlich Leukämien, verstärkt.Die Forscher zeigten, dass Antikörper-CD47, die Übertragung des Signals blockieren „nicht essen mich“ Rezeptor SIRP Makrophagen führt zu der Tatsache, dass Makrophagen, die Krebszellen angreifen und sie essen. Diese Antikörper behandeln menschlichen Tumoren in immundefiziente Mäuse transplantiert, und Weissman berichteten klinischen Studien, die die Verwendung von Antikörpern gegen CD47 für die Krebstherapie zu testen.

Weismann glaubt, dass jedes bösartiges Tumorgewebe auf die gleiche Weise entwickelt: erste Gewebe IC präkanzerösen akkumulieren Mutationen (nicht versehentlich Krebs tritt nur in diesen Geweben, wo es Stammzellen sind), dann die Zellen, die die Fähigkeit zur unregulierte Proliferation erwerben. Gesamtzahl und eine Reihe von Mutationen, die zu Krebszelle führen kann unterschiedlich sein, aber die Erfassung des Signals endet „mich nicht essen.“ Und es ist auf sehr Friedensprozess: die für alle vielzelligen Wettbewerb zwischen Stammzellen, natürlicher Selektion, Kampf ums Dasein.


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