Boron Neutroneneinfang Krebstherapie: an der Ziellinie

Boron Neutroneneinfang Krebstherapie: an der Ziellinie

Sergey Taskaev
"Wissenschaft aus erster Hand" №5-6 (71-72), 2016

Über den Autor

Sergey Y. Taskaev – Doktor der physikalischen und mathematischen Wissenschaften, führender Forscher des Instituts für Kernphysik. GI Budker der Sibirischen Abteilung der Russischen Akademie der Wissenschaften (Nowosibirsk), Leiter des Laboratoriums für Bor-Neutroneneinfangtherapie der Staatlichen Universität Nowosibirsk, Autor und Co-Autor von 240 wissenschaftlichen Arbeiten und 12 Patenten.

Trotz der enormen Erfolge, die in den letzten Jahren bei der Krebsbehandlung erzielt wurden, bleiben sie in den entwickelten Ländern, wo die Lebenserwartung zunimmt, immer noch eine der Haupttodesursachen. Viele bösartige Hirntumoren wie das Glioblastom gelten noch immer als unheilbar: allein in Russland sterben jedes Jahr etwa 4000 Menschen an ihnen. Die Idee, Tumorzellen, die mit dem Bor-10-Isotop gesättigt sind, mit einem Neutronenfluss eines bestimmten Energiebereichs zu bestrahlen, wurde vor vielen Jahrzehnten geboren. Trotz ihrer scheinbaren Einfachheit erwies sich diese "zelluläre Nuklearexplosionstechnik" als so schwierig zu implementieren, dass es noch keinen spezialisierten Komplex zur Behandlung von Krebs unter Verwendung der Bor-Neutroneneinfangtherapie in der Welt gibt.Dank der Arbeit des Novosibirsker Institutes für Kernphysik der Sibirischen Abteilung der Russischen Akademie der Wissenschaften, wo eine kompakte Beschleunigerquelle für Neutronen eines neuen Typs geschaffen wurde, hat unser Land alle Chancen, weltweit führend auf diesem vielversprechenden Gebiet der Behandlung der aggressivsten Krebstumoren zu werden.

Der erste Neutronenstrahl in unserer Anlage für Bor-Neutronen-Einfang-Therapie Krebs (BNCT, BNCT) wurde 2008 gewonnen. Die wichtigste Errungenschaft der letzten Jahre ist, dass wir die Anlage nicht nur in einen funktionsfähigen Zustand gebracht, sondern auch die darin auftretenden Prozesse verstanden und entsprechende Änderungen am Design vorgenommen haben. Dies ist wichtig, weil es sich um einen völlig neuartigen Teilchenbeschleuniger handelt.

In herkömmlichen Beschleunigern werden geladene Teilchen mit Energie in eine Beschleunigungsröhre gepumpt, die eine Reihe von Metallringen, Elektroden ist, auf die ein sukzessiv ansteigendes Potential angelegt wird. Sie sind durch dielektrische Ringe getrennt, die Sekundärteilchen und ultravioletter Strahlung bei hohen Strömen ausgesetzt sind, die zu Ausfällen führen können. Dies reduziert die Energieeffizienz und Stabilität des Geräts.

Bei dem neuen Tandembeschleuniger wird anstelle des Standardbeschleunigungsrohrs die Konstruktion in Form eines "Kohlkopfes" verwendet, wobei "Platten" -Elektroden im Vakuum an einem "Stängel" -Isolator hängen. Ein Strahl negativ geladener Protonen durchläuft den Mittelpunkt des "Kopfes" in einem Winkel von 90 ° zum "Stiel". Da die Elektroden in diesem Fall nicht durch Isolatoren getrennt sind, können sie näher beieinander liegen, was eine höhere Beschleunigungsrate der Teilchen sicherstellt.

Der Hauptteil der BNCT-Anlage ist ein neuer Beschleunigertyp, der einen Strahl epithermischer Neutronen erzeugt.

Heute gibt es ein Dutzend verschiedener Arten von Beschleunigern auf der Welt, aber keine von ihnen war bisher in der Lage, einen Hochstrom-Protonenstrahl zu erzeugen, der notwendig ist, um ein "Ziel" – eine Neutronenquelle mit spezifischen Energieeigenschaften – zu bombardieren. Bei der Erstellung unserer Installation sind wir nicht auf ausgetretene Pfade gegangen und es scheint, dass dies die richtige Entscheidung war. Natürlich gab es in diesem Bereich viel mehr erfahrene Spezialisten als wir, aber hier hat der "Amateur-Effekt" funktioniert: Es sind völlig neue, nicht standardisierte Ideen aufgetaucht, die geholfen haben, eine Reihe von scheinbar unlösbaren Problemen bei der Schaffung kompakter medizinischer Installationen für BNCT zu lösen.

Zell-Explosion

Die Idee der Bor-Neutronen-Capture-Therapie wurde erstmals 1936 vorgeschlagen.- 4 Jahre nach der Entdeckung des Neutrons. Sein Wesen ist, dass Krebszellen, die mit einem stabilen Isotop von Bor-10 gesättigt sind, mit einem Strom thermischer Neutronen bestrahlt werden. Der Kern von Bor-10 ist in der Lage, ein solches Neutron sehr effektiv einzufangen, selbst wenn es in einem Abstand von einigen zehn bis hundert Mal größer ist als der Kern selbst. Wenn ein Neutron absorbiert wird, werden zwei massive Teilchen gebildet. Aufgrund der schnellen Hemmung der Zerfallsprodukte von Bor werden etwa 80% der Energie dieser Kernreaktion in der Krebszelle freigesetzt, was zu ihrer irreversiblen Zerstörung führt. Der Neutronenfluss muss eine ausreichende Dichte haben, und das Maximum ihrer Absorption muss in die Tiefe fallen, in der sich der Tumor befindet. Die sogenannten epithermalen ("intermediären") Neutronen mit einer Energie von 0,5 eV bis 10 keV erfüllen diese Anforderungen am besten. In diesem Fall sollte die Energieverteilung extrem eng sein, so dass der Beitrag der begleitenden Flüsse von langsamen und schnellen Neutronen sowie Gammastrahlen minimal ist.

Das Prinzip der Beeinflussung von Krebszellen durch die Methode der Bor-Neutroneneinfangtherapie ist ziemlich einfach. Wenn ein Neutron auf ein Bor-10-Atom trifft, fällt das instabile Produkt seiner Fusion sofort in zwei Fragmente, die mit einer enormen Geschwindigkeit fliegen.Ihre kinetische Energie ist nicht so hoch, dass sie die Zelle verlassen können, aber bevor sie vollständig aufhören, verursachen sie Schaden an der Zelle, was zu ihrem Tod führt.

Aus Russland – mit einer Idee

Alle unsere Entdeckungen und Entwicklungen sind patentiert – wir haben mehr als ein Dutzend russischer Patente. Ein Beispiel unserer Entwicklung – Neutronen erzeugendes Ziel. Als wir anfingen, unsere Anlage zu erstellen, sagte ein wissenschaftlicher Artikel von angesehenen Experten, dass das Lithium-Target das beste ist, aber es ist nicht möglich, es herzustellen. Wir haben ein solches Ziel seit fast zehn Jahren perfekt funktioniert.

Unsere Geschichte begann vor fast zwanzig Jahren, als G. I. Silvestrov, Leiter des Labors der INP SA, von seinem Freund und Kommilitonen, der an einer Konferenz in China teilnahm, die sich den Perspektiven und Bedürfnissen der Bor-Neutroneneinfangtherapie widmete, gerufen wurde. Grigorij Iwanowitsch hat oft gesagt, dass er viel weiß und weiß, wie ein Physiker ist, aber er möchte etwas Nützliches für die Menschheit tun. Inspiriert von der Idee, eine Beschleunigerquelle für Neutronen für BNCT zu schaffen, bildete er ein Team von Enthusiasten. Silvestrov selbst starb 2003, als noch kein "Eisen" existierte – nur Ideen, Berechnungen und die ersten Experimente an Prototypen, aber die Arbeit ging weiter. Bereits im Jahr 2007der Beschleuniger erhielt sichtbare Umrisse, und im folgenden Jahr wurde der erste Neutronenstrahl empfangen.

Kürzlich ereignete sich ein bemerkenswerter Vorfall, als ich zum Institut für Wissenschaft und Technologie von Okinawa eingeladen wurde – dem japanischen Äquivalent unseres Skolkowo, in das wahnsinnige Gelder investiert wurden. Eine der Aufgaben des Labors unter der Leitung des ehemaligen Direktors des KEK (des berühmten japanischen Beschleunigerkomplexes) ist die Schaffung eines Neutronen erzeugenden Ziels. Nachdem er diese Frage studiert hatte, kam der japanische Führer auch zu dem Schluss, dass es unmöglich war, ein solches Ziel zu erreichen, aber meine Freunde und seine Kollegen von KEK'a überzeugten ihn so sehr wie möglich! Und ich sagte ihnen bei ihrem Laborseminar, dass es eine sehr einfache alternative Idee gibt, wie man es macht. Ich erinnere mich immer noch an den geschockten Ausdruck ihrer Gesichter … Jetzt werden solche Ziele auf der ganzen Welt gemacht: im ersten Artikel beziehen sie sich normalerweise auf unsere Arbeiten, dann vergessen sie. Das ist normal: Um Ihre Ideen zu schützen, müssen Sie keine Zeit markieren, sondern etwas Neues erfinden.

Ideales Ziel

Der Einfluss eines starken Protonenstrahls führt zu einer Erwärmung des bestrahlten Materials, und da der Schmelzpunkt von metallischem Lithium nur 182 ° C beträgt, ist eine sehr effiziente Wärmeabfuhr erforderlich.Anfangs wurde flüssiges Gallium verwendet, um das Ziel zu kühlen, aber anschließend war es auf gewöhnliches Wasser beschränkt. Dadurch konnten die Bedingungen ausgewählt werden, die es ermöglichten, Lithium im festen Zustand zu konservieren, was die Ausbreitung des radioaktiven Isotops Beryllium-7, das sich zwangsläufig zusammen mit Neutronen bildet, einschränkte.

Eine weitere Achillesferse eines Lithium-Targets ist die begleitende parasitäre Gammastrahlung. Die effektive Erzeugung epithermischer Neutronen findet nur in einer sehr schmalen Lithiumschicht statt, und wenn sich die Protonen tiefer in die Neutronen hineinbewegen, werden die Neutronen nicht mehr erzeugt, und es werden immer noch Gammaquanten emittiert. Es stellte sich heraus, dass das Niveau der Gammastrahlung signifikant reduziert ist, wenn eine weitere Protoneninhibierung nicht in Lithium, sondern in einem schwereren Metall auftritt. Dazu wird eine dünne Schicht (50-100 μm) aus metallischem Lithium auf das Substrat aufgebracht.

Die Protonen, die die Lithiumschicht "durchschlugen", entweichen jedoch fast nicht während des Bremsens und "bleiben" praktisch in der gleichen Tiefe stecken, in der sich Wasserstoff mit der Zeit ansammelt. Mit zunehmendem Gasdruck beginnt die Zieloberfläche zu schwellen. Während der Experimente gelang es den Forschern, das stabilste Substratmaterial zu wählen -In der klinischen Anwendung reicht ein solches Ziel aus, um sich einmal wöchentlich zu ändern.

Im Oktober 2016 fand in Columbia, im US-Bundesstaat Missouri, der alle zwei Jahre stattfindende Kongress zur Neutroneneinfangtherapie statt. Es gibt alle – Chemiker, Biologen und Physiker, insgesamt etwa 200 Personen. Diesmal waren es zwei Vertreter aus Russland – I und V.I. Bregadze vom Organoelementverband. A. N. Nesmeyanov RAS (Moskau), die sich mit der Herstellung von Verbindungen beschäftigt, die gezielt Bor abgeben. Dies zeigt, welche Nationalmannschaften in diesem Bereich echte Erfolge erzielt haben.

Ich kenne nur zwei andere Gruppen in der Welt, die, wie sie sagen, einen Strahl mit den notwendigen Parametern auf Beschleunigern eines anderen Typs erhalten haben, einer ist Belgisch-Japanisch, der andere Amerikaner, aber nur unsere Ergebnisse werden heute veröffentlicht. Auf demselben Kongress wurden von der russischen Seite 7 Berichte eingereicht, von denen drei von den Japanern gemeldet wurden. Und schon bei der ersten Rede gab es eine Frage: Warum sind sie überhaupt nach Sibirien gegangen? Die Antwort war einfach: Es gibt die einzige Quelle von Neutronen, die wirklich funktioniert.

Alexander Makarov, ein Mitglied des Labors für Bor-Neutroneneinfangtherapie, spricht über die Prinzipien des Betriebs eines einzigartigen Beschleunigers für eine regelmäßige Tour von Novosibirsk Schulkindern

Von den russischen Spezialisten möchte ich V. N. Mitin, Leiter der Tierklinik des Russischen Krebsforschungszentrums, erwähnen. NN Blokhin, der mit Hilfe von BNCT Hunde erfolgreich an einem Trainings-Kernreaktor eines benachbarten MEPhI behandelte. Nach seinem Tod vor 11 Jahren hörten diese Werke auf.

Übrigens ist eine solche Behandlung sehr teuer: Die Kosten für Medikamente zur gezielten Abgabe von Bor sind ziemlich hoch, da bei einer ziemlich komplexen Produktion die Nachfrage gering ist. Heute wird die Dosis des Arzneimittels, die zur Behandlung eines Patienten erforderlich ist, im Fall von Bonenylalanin etwa 0,25 Millionen Rubel und für Borcaptat viermal mehr kosten. Aber vor 15 Jahren waren diese Medikamente um ein Vielfaches teurer, und jetzt werden auf jeder BNCT-Konferenz Hunderte neuer Medikamente für die zielgerichtete Abgabe von Bor vorgeschlagen und diskutiert. Richtig, jedes Mal neue … In Russland werden solche Verbindungen überhaupt nicht produziert, wir verwenden die Vorbereitungen, die von einer tschechischen Firma gemacht sind Katchem.

Bor "Sprengstoff"

Verbindungen, die die Atomkerne des stabilen (nicht-radioaktiven) Isotops Bor-10 enthalten, werden jetzt als Arzneimittel für die Neutroneneinfangtherapie von Krebs verwendet.Die Hauptanforderungen für solche Verbindungen sind die Möglichkeit einer selektiven Akkumulation von Bor in Tumorzellen im Vergleich zu gesunden Geweben, geringe Toxizität und die Fähigkeit, sich in Wasser aufzulösen.

Heutzutage verwendet BNCT normalerweise Borcaptat (Borsulfhydryl) und aromatische Aminosäure Borfenylalanin. In den letzten Jahren sucht und synthetisiert die Welt aktiv neue potentielle Borpräparate. Eine breite Palette von Substanzen wird als Borträger getestet, beispielsweise als niedermolekular (Aminosäurederivate, Vorläufer und Nukleinsäureanalogon, Dipeptide, Zuckerderivate usw.) und hochmolekular, wie Antikörper und deren Fragmente. Die Hauptaufgabe besteht nach wie vor darin, das Problem der selektiven Abgabe von Bor an die Tumorzellen zu lösen und sie in den erforderlichen Mengen (ungefähr 109 Boratome pro Zelle) zu akkumulieren. Nanopartikel in Form von Liposomen – geschlossene Blasen mit Wassergehalt und Lipidwänden können ebenfalls verwendet werden, um Bor an den Tumor abzugeben. Borhaltige Arzneimittel können sowohl in der inneren Kavität der Liposomen als auch in ihrer Schale enthalten sein (Shmalko et al., 2013).Kürzlich hat das INP SB RAS ein Verfahren zur Abgabe von borhaltigen Präparaten für BNCT innerhalb einer Tumorzelle unter Verwendung modifizierter Liposomen patentiert, in deren Lipidteil ein Lumineszenzfarbstoff der gleichen Farbe eingeführt wird, und in den Wasserteil eines anderen. Die Kontrolle der Arzneimittelabgabe erfolgt durch Vergleich von Bildern in verschiedenen Farben (Taskaev et al., 2016).

Wenn wir uns globalen Dingen zuwenden, dann haben meiner Meinung nach die Physiker ihre Arbeit getan. Jetzt modernisieren wir unsere Maschine so, dass wir unabhängig von der Finanzierung bis zum Sommer 2017 einen Neutronenstrahl bekommen, der sich für die Behandlung von Patienten mit größerer Eindringtiefe eignet. Und dieser Strahl wird in meinem Verständnis perfekt sein – ich sehe nichts Ideen, die es besser machen. Nicht umsonst füge ich dem englischen Namen unseres BNCT-Projekts einen Buchstaben hinzu. ich von dem Wort "perfekt" – ichBNCT. Vielleicht kann technisch etwas anderes besser gemacht werden, aber es ist unmöglich, die Qualität des Neutronenstrahls auf dem derzeitigen Stand der Entwicklung der Coping-Technologie zu verbessern. Genug zu verbessern – es ist Zeit zu implementieren!

Physiker haben ihre Arbeit getan

Als wir gerade unseren Beschleuniger planten, haben wir uns die Aufgabe gestellt, einen Protonenstrahlstrom von 10 mA zu erreichen, aber zuerst haben wir 100 mal weniger.Die gleiche Geschichte vor einem Jahr passierte unseren japanischen Kollegen von der Universität von Tsukuba, die das Unternehmen Mitsubishi macht eine ähnliche Maschine, aber auf einer anderen Art von Beschleuniger: mit der gleichen geplanten Zahl, erhielten sie in der Regel 0,1% der gewünschten.

Mein wichtigster Traum war es dann, mindestens 3 mA zu erreichen, um mit der Behandlung von Menschen zu beginnen. Und Anfang 2015 haben wir sofort 5 mA erhalten und den Strom 50 Mal erhöht! Tatsächlich beschränkt das Beschleunigerdesign heute nicht mehr die Möglichkeit, den Strom weiter zu erhöhen. Darüber hinaus sind diese Merkmale meines Erachtens für medizinische Zwecke mehr als ausreichend. Dennoch planen wir im nächsten Jahr, die angegebene Zahl zu erreichen – das ist eine Grundsatzfrage.

A. I. Kichigin, I. M. Shchudlo, S. Yu.Taskaev in der Nähe des Neutronen erzeugenden Ziels

Der nächste Traum war, die Eignung unseres Autos nicht nur aus der Sicht der Physik, sondern auch des Verbrauchers zu beweisen. Dazu musste mit Zellkulturen und Labortieren gearbeitet werden. Um das erste Problem zu lösen, haben wir uns mit der japanischen Universität von Tsukuba angefreundet, in der es eine bekannte medizinische Klinik gibt. Über sie kann ich nur sagen, dass die Protonentherapie des Krebses, die letztes Jahr in Protwino, einer Wissenschaftsstadt in der Nähe von Moskau, erworben wurde, die V. V. stolz berichtet wurde.Putin, in der Preisliste dieser Klinik erschien 1983, das heißt vor 33 Jahren! Und im Jahr 2001 ersetzten die Japaner das Protonen-Setup durch ein moderneres.

Und im Juni 2015 traf ich den Direktor der Klinik, Akiro Matsumura, der dies unter anderem sagte Mitsubishi kann keinen Beschleuniger für BNCT ausführen. Also haben wir uns darauf geeinigt, zusammen zu arbeiten. Diese Kooperation ist für beide Seiten vorteilhaft. Wir haben eine Einrichtung, die Japaner haben viel Erfahrung in der Durchführung solcher Forschung und darüber hinaus Behandlung von Menschen mit BNCT im JRR-4-Reaktor (Tokai), der später geschlossen wurde.

Für unsere Forschung wurden vier Zellkulturen am Institut für Zytologie, RAS (St. Petersburg) erworben, darunter zwei Standardkontroll- und zwei "Tumor" -Kulturen – Gliome und menschliche Glioblastome. Mit Hilfe japanischer Kollegen und Spezialisten des Instituts für Molekular- und Zellbiologie der Sibirischen Abteilung der Russischen Akademie der Wissenschaften (Nowosibirsk) wurde eine Reihe von Experimenten zur Bestrahlung dieser Zellkulturen durchgeführt. Um die Konzentration von Bor in Geweben und Zellen genau zu kennen – im Hinblick auf eine mögliche zukünftige Therapie – haben wir ein teures (etwa 10 Millionen Rubel), in Japan hergestelltes Massenspektrometer zur Messung der Konzentration von gelösten Stoffen ausgerüstet.Wir haben es mit Mitteln aus dem Zuschuss der Russischen Wissenschaftsstiftung gekauft, die hauptsächlich für den Kauf der notwendigen Ausrüstung ausgegeben werden.

Am Ende hatten wir ein fast perfektes Ergebnis, als bei einer bestimmten (ziemlich großen) Strahlendosis die Überlebensrate gesunder Zellen nur um 5% und die der Krebszellen, in denen sich Bor ansammelte, um 98% sank! Dieses Ergebnis zeigt die hohe Qualität des Neutronenstrahls, dessen Hauptbestandteil aus den "richtigen" epithermischen Neutronen besteht, die überwiegend von Boratomen gefangen werden.

Parallel zu den Spezialisten des Instituts für Zytologie und Genetik der Sibirischen Abteilung der Russischen Akademie der Wissenschaften (Nowosibirsk) wurden bereits Experimente an Tieren durchgeführt – immundefiziente Labormäuse, bei denen ein "menschliches" Tumor – Glioblastom – in das Gehirn injiziert wurde. Normalerweise starben etwa fünf Wochen später solche Mäuse. Wir beschlossen, sie 5 Tage vor dem Tag des angeblichen Todes zu bestrahlen (wenn auch ohne viel Hoffnung). Für die Experimente wurden spezielle beheizte Behälter hergestellt, in denen die Schlaftiere untergebracht waren.

Im erfolgreichsten Test bei drei von fünf Tieren löste sich der Tumor vollständig auf, was durch die Ergebnisse der Tomographie bestätigt wurde,und die Tiere wurden gesund – sie lebten noch weitere zwei Monate im Vivarium und wurden eingeschläfert, nur weil das Ergebnis des Experiments erreicht wurde. Das ist wirklich ein fantastisches Ergebnis. Schließlich reichert sich Boronylalanin, das wir injizieren, nicht nur im Tumor, sondern auch in der Leber und in den Nieren an. Gleichzeitig ist die Maus ein kleines Tier, daher wird sie im Gegensatz zu einer Person vollständig bestrahlt, weshalb mehr gesundes Gewebe leidet. Es sollte auch bedacht werden, dass in den späteren Stadien der Tumorentwicklung infolge des Absterbens von Krebszellen großflächige Nekrosen auftreten können. Aber trotz all dieser erschwerenden Umstände haben wir Tiere geheilt!

Bühne – vorklinisch

Am INP-Beschleuniger werden präklinische Studien zur Wirkung sowohl der Neutronenbestrahlung als auch der Bor-Neutroneneinfang-Therapie an Tumorzellkulturen sowie an Labortieren (Mäusen mit angeborener Immunschwäche) durchgeführt.

In Studien an Zellkulturen werden unterschiedliche Linien sowohl von gesunden als auch von Tumorzellen verwendet, die hauptsächlich von Hirntumoren vertreten sind. Die Zellen werden in einem mit Bor-10-Isotop angereicherten Medium inkubiert und dann in einem Beschleuniger bestrahlt.Nach der Bestrahlung wird eine klonogene Analyse durchgeführt: Die Lebensfähigkeit der Zellen wird überprüft, insbesondere ihre Fähigkeit sich zu teilen und neue Kolonien zu bilden.

Doktorand der INP SB RAS I. M. Shudlo, Doktorand L. Zaidi (Universität für Wissenschaft und Technologie Houari Boumediène, Algier), Undergraduate NSU L. M. Gvozdeva bereiten das Experiment vor

Auf der Grundlage von Experimenten zur Bestrahlung von Tieren wurde bereits eine Bewertung der Wirkungen einer Exposition gegenüber Bor-Neutroneneinfangtherapie in Abhängigkeit von der Strahlungsdosis durchgeführt. Die Messung der Dosis, die ein Patient bei der Durchführung von BNCT erhält, ist eine der schwierigsten, da die Gesamtdosis aus mehreren Komponenten besteht, deren Messung schwierig ist: von begleitenden Gammastrahlen von einem Lithiumtarget und Beschleuniger, von schnellen Neutronen, von thermischen Neutronen und vom Neutroneneinfang durch Bor. Jede dieser Komponenten hängt von der aktuellen Geometrie des Lithiumtargets sowie von den Parametern des Protonenstrahls ab. Außerdem hängt die Neutroneneinfangdosis durch Bor auch von der Art, Form und Lage des Tumors sowie von der Verteilung von Bor in ihm und in den umgebenden Geweben ab.

Die Berechnung aller vier Dosiskomponenten und die Vorhersage von Effekten auf gesundes und Tumorgewebe während der BNCT sind viel schwieriger als die Bestimmung der Dosen in der traditionellen Strahlentherapie,Dies beruht normalerweise auf semi-empirischen Algorithmen und Messungen in einem Wasserphantom. Eine Möglichkeit, einen empirischen Algorithmus für die Therapieplanung zu erstellen, sind Experimente an Labortieren, für die Dosis-Wirkungs-Kurven bekannt sind. Das heißt, entsprechend den biologischen Folgen der Strahlung in tierischen Geweben ist es möglich, die empfangene Dosis genauer als mit Hilfe von Berechnungen zu bestimmen.

A.I. Kichigin überprüft den Zustand der Mäuse nach der Bestrahlung

Alle Tiere ohne Tumor blieben nach der Bestrahlung am Leben, es wurden keine Anzeichen für eine pathologische Wirkung auf gesundes Gewebe gefunden. Die Wirkung der Bestrahlung auf zellulärer Ebene, einschließlich der Blutbildungsprozesse, des Zustands der Gewebe lebenswichtiger Organe und der Wirkungen borhaltiger Arzneimittel auf den Organismus des Tieres, um die optimale Dosis zu finden, wird genauer untersucht.

Nach der endgültigen Entwicklung der Technologie an Tieren ist geplant, auf klinische Studien umzustellen, also auf die Behandlung von Krebspatienten.

A.I. Kichigin, Ph.D. n A. N. Makarow

Es ist Zeit zu implementieren!

BNCT ist heute für unser Land neu, eine vielversprechende und vor allem bewährte Methode zur Behandlung von Krebs, so dass es eine große Torheit für den Staat und das Großunternehmen sein wird, es nicht zu unterstützen.Dasselbe Japan entwickelt derzeit im Rahmen der Zusammenarbeit zwischen dem Staat und solchen Industriegiganten wie Mitsubishi und Toshiba. In der Tat sind das alles öffentliche Investitionen.

Der kürzeste und einfachste Weg, um den Bau einer BNCT-Therapieeinrichtung zu finanzieren, ist ein Zuschuss im Rahmen eines bahnbrechenden Forschungsprojekts auf der Grundlage des CAE-Programms (Strategic Academic Units) der Staatlichen Universität Nowosibirsk. Dem Projekt zufolge müssen wir die Anlage für einen sehr kurzen Zeitraum (staatliche Kofinanzierung ist für 4 Jahre geplant) direkt für medizinische Zwecke bauen und mindestens 10 Patienten behandeln. Dies ist ein ziemlich ehrgeiziger Plan, der nicht leicht zu erreichen sein wird, aber wir sind nicht fremd darin Ziele zu setzen, die auf den ersten Blick unpraktisch erscheinen. Die vorbereitenden Arbeiten für die Durchführung dieses Projekts haben bereits begonnen.

Das Projekt sieht außerdem vor, ein verbessertes Medikament zur gezielten Abgabe von Bor – dem russischen Analogon von Borfenylalanin – zu entwickeln.Dies wird vom Institut für Organische Chemie der Sibirischen Abteilung der Russischen Akademie der Wissenschaften (Novosibirsk) behandelt, das eine eigene Pilotproduktion in Zusammenarbeit mit dem Institut für Organoelementverbindungen von ihnen hat. A. N. Nesmeyanova RAS (Moskau).

Aus der Vorlesung d. X. n., Professoren V.I. Bregadse (A. N. Nesmeyanov Institut für Organoelementverbindungen, RAS, Moskau):

Wir müssen in die Zukunft schauen und nach Verbindungen suchen, die sich im Tumor selektiv anreichern. Das Hauptprinzip ihrer Herstellung besteht darin, molekulare Konjugate der borhaltigen Komponente und des Teils, der für die gezielte Abgabe an die Tumorzellen verantwortlich ist, zu erzeugen. Gleichzeitig ist der Abstand zwischen ihnen von besonderer Bedeutung, da der aktive Teil des Konjugats die Eigenschaften des "Förderers" negativ beeinflussen kann.

Aminosäuren, sowie andere niedermolekulare Verbindungen (Porphyrine, Nukleotide und Nukleoside, Lipoproteine, etc.) sollen primär die Rolle eines Transportmoleküls spielen. Alle diese Verbindungen werden von Tumorzellen beansprucht, haben eine Affinität zu ihnen und sammeln sich dementsprechend in ihnen an.

Wir haben bereits Konjugate von Derivaten von polyedrischen Borverbindungen mit verschiedenen Porphyrinen erhalten, insbesondere mit E6-Chlorin.Wir geben alle von uns synthetisierten Verbindungen am Institut für Bioorganische Chemie testen. Akademiker M. M. Shemyakin und Yu. A. Ovchinnikov (Moskau), um ihre Akkumulation in Tumoren und gesunden Geweben zu bewerten. Studien haben gezeigt, dass die Intensität der borhaltigen Konjugatakkumulation in Lungenkarzinomzellen bei einem größeren Abstand zwischen dem Borteil und dem Chlorin E6-Molekül tatsächlich höher ist.

Das maximale Verhältnis von Wirkstoffkonzentrationen im Tumor und gesundem Gewebe, das wir heute erreichen konnten, beträgt 5: 1. Das ist besser als für heute verwendetes Borfenylalanin (3: 1), aber wir müssen mehr anstreben.

Bekanntlich plant die NSU, sich für die zweite Bauphase zu bewerben, wozu auch die Errichtung einer Klinik gehört, in der BNCT praktiziert wird. Aber dies ist eine Frage der nebligen Zukunft, und die Bewerbung für das bahnbrechende Projekt der Universität legt ein anderes Szenario vor. Laut der "backup" -Option wird das INP eines seiner Gebäude modernisieren, wo der Beschleuniger platziert wird, sowie Einrichtungen für die Aufnahme und Behandlung von Patienten. Die Kapazität einer solchen Installation wird groß genug sein, da das BNCT-Verfahren selbst eine Stunde dauert und normalerweise einmal ausgeführt wird.

Neben dem Beschleuniger "Tandem-BNZT" – einer seiner Gründer S. Yu. Taskaev (INP SB RAS, Novosibirsk) und der Entwickler von Bor-haltigen Krebsmedikamenten V. I. Bregadze (INEOS RAS, Moskau)

Während wir an der Erstellung unserer Installation beteiligt waren, suchten wir nach den idealen Lösungen, wir mussten "gleichzeitig" viele Probleme weit über die Beschleunigerphysik hinaus lösen. Zusammen mit dem Neurochirurgen Vladimir Kanygin vom Road Clinical Hospital in st. Novosibirsk-Glavny JSC "Russische Eisenbahnen" Wir haben ein System entwickelt und patentieren lassen, um den richtigen Neutronenstrahl zu erzeugen, damit er seine Richtung ändern kann. Die einfache technische Lösung, die gefunden werden konnte, ermöglichte nicht nur die Bestrahlung des Patienten von irgendeiner Seite, sondern verbesserte auch die Qualität des Strahls.

In Gesprächen mit unseren japanischen Kollegen wurde eine völlig neue Idee der Dosimetrie für BNCT geboren, für die bereits ein Patent erteilt wurde. Und einmal auf der Strecke haben wir mit einem Kollegen am Institut Andrej Sokolov gesprochen, wodurch ein Patent zur Erzeugung von monochromatischen Neutronen zur Suche nach dunkler Materie entstanden ist. Jetzt diskutieren wir zusammen mit Alexander Shmakov vom Institut für Katalyse der SA AdWR und Sergej Gromilow vom Institut für Anorganische Chemie der SA AdWR über die Möglichkeit der Anpassung unsererMaschine für Neutronendiffraktometrie, die die Struktur der leichten Elemente einer Substanz bestimmen wird.

All diese Ideen, die wir patentieren lassen, sind im Großen und Ganzen sehr trivial, aber aus irgendeinem Grund kommen sie nur jenen in den Sinn, die nicht mit einer Menge Erfahrung angereichert sind, das heißt mit einem Amateur. Wie ich bereits erwähnt habe, ist unsere Installation so entstanden, und da ich ursprünglich ein Plasma-Spezialist und kein Beschleuniger war, frage ich mich immer noch, wie wir das alles gemacht haben.

In den letzten fünf Jahren haben wir uns von Spezialisten, die im Bereich BNCT potenziell attraktiv sind, zu echten Akteuren in diesem Tätigkeitsfeld entwickelt. Letztes Jahr haben wir tatsächlich für den Verbraucher gearbeitet. Und das ist sehr wichtig, weil Physiker oft denken: Hier haben wir etwas sehr Gutes gemacht, warum rennen die Nutzer nicht mit den Händen? Mit dieser Herangehensweise wird nichts daraus werden: Sie müssen sich sehr anstrengen, damit die Arbeit, Ihre Ideen und Entwicklungen in die Praxis umzusetzen, konkrete Ergebnisse bringt.

Heute wurden etwa zweitausend Menschen auf der Welt mit Hilfe von BNCT behandelt, für die bereits existierende Kernreaktoren für Forschung und Ausbildung verwendet wurden, von denen viele nicht mehr funktionieren.Die Bedeutung einer solchen Therapie muss nicht erklärt werden: Mit ihrer Hilfe können heute so gut wie unheilbare Tumore wie Glioblastome und Krebsmetastasen behandelt werden. Aber bis jetzt ist diese Technik in der Tat experimentell, und Spezialisten müssen noch immer große Anstrengungen unternehmen, um adäquate Strategien und Behandlungsmethoden zu entwickeln.

Unsere Anlage ist heute die einzige funktionierende kompakte Neutronenquelle der Welt, die für BNCT geeignet ist. Wir sind bereit, einen funktionierenden medizinischen Beschleuniger zu schaffen, mit dem Patienten in den kommenden Jahren behandelt werden können. Aber beide unserer Stipendien – vom russischen Ministerium für Bildung und Wissenschaft für die Verbesserung der Anlage und von der RNF für die biologische Forschung – enden im Dezember dieses Jahres. Was wird morgen passieren?

Literatur
1. Neutroneneinfang-Therapie: Prinzipien und Anwendungen. Hrsg .: W. Sauerwein, A. Wittig, R. Moss, Y. Nakagawa. Springer, 2012. 533 p.
2. Taskaev S. Yu., Kanygin V. V. Bor-Neutronen-Capture-Therapie. Novosibirsk: Verlag der Sibirischen Abteilung der Russischen Akademie der Wissenschaften, 2016. 216 p.

Die Publikation verwendete Fotos von Alexander Makarov


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