Eine Verbindung, die "kühlt" ist 30-mal effektiver als Menthol aus Muskatnuss • Arkady Kuramshin • Science-News zu "Elementen" • Chemie

Aus der Muskatnuss isolierten sie eine Verbindung, die 30-mal effizienter als Menthol „kühlt“.

Abb. 1. Die aus der Muskatnuss isolierte Substanz threo-Δ8'-7-Ethoxy-4-hydroxy-3,3 ', 5'-trimethoxy-8-O-4'-neolignan aktiviert den Ionenkanal TRPM8 und erzeugt ein Kältegefühl. Um ein Gefühl von der gleichen Intensität zu erzeugen, die Menthol bietet, ist es ausreichend, eine 30-mal niedrigere Konzentration von Neolignan zu nehmen. Nachrichtencollage

Japanische Chemiker haben eine Verbindung identifiziert und identifiziert, die den TRPM8 Ionenkanal, auch bekannt als der Kälte- und Menthol-Rezeptor 1, CMR1, aktiviert. In Wechselwirkung mit TRPM8 gibt diese Verbindung, wie L-Menthol, ein Gefühl von Kälte. Ein neuer Aktivator des Kältegefühls, der aus Muskatnuss gewonnen wird und zur Klasse der Neolignane gehört, ist 30-mal wirksamer als Menthol. Wenn bewiesen ist, dass Neolignan sicher ist, kann es Bestandteil von Zahnpasten und Mundspülungen werden.

Jeder kennt das Gefühl der Kühle im Mund, wenn wir unsere Zähne mit Menthol-haltiger Zahnpasta putzen oder Menthol-Bonbons lutschen. L-Menthol (im Folgenden einfach "Menthol"; siehe Abb. 2), die berühmteste der "kühlenden" Substanzen natürlichen Ursprungs, wird in einer Vielzahl von kosmetischen und medizinischen Produkten verwendet, und zwar nicht nur für den angenehmen Geschmack, sondern auch für die lokale Anästhesie.Diese Beliebtheit von Menthol erklärt sich durch die Einfachheit seiner Produktion in großem Maßstab. Ja, Menthol wurde zuerst isoliert und als Bestandteil des ätherischen Öls der Minze identifiziert und wurde nach der Minze (lat. Mentha – Minze), aber die Menge an natürlichem Menthol reicht nicht aus, um die modernen Bedürfnisse der Lebensmittel- und Pharmaindustrie zu decken, und jetzt wird es synthetisch produziert (siehe zum Beispiel Japan: L-Menthol-Produktion in Iwata Plant).

Menthol hat eine Reihe von Nachteilen: In geringen Konzentrationen ist seine Wirkung auf die Rezeptoren schwach und eher schnell vorüber, und eine Erhöhung der Konzentration von Menthol kann Reizungen der Schleimhäute oder der Haut verursachen – kurz, die Gewebe, in denen die Zellen Rezeptoren dafür enthalten. Daher ist die Suche nach Substanzen, die ein Gefühl von Kälte hervorrufen können, immer noch relevant, und aufgrund der in der Gesellschaft vorherrschenden Präferenzen versuchen Hersteller, solche Substanzen unter Verbindungen natürlichen Ursprungs zu suchen.

Was hat die physiologische Wirkung von Menthol verursacht? Beim Menschen bindet sich Menthol an den spezifischen Kanal TRPM8 (kalter Rezeptor und Menthol 1, siehe CMR1, kalter und Menthol-Rezeptor 1). TRPM8 ist eine spezielle Art von Protein – der Ionenkanal.Wie andere Ionenkanäle befindet sich TRPM8 in der Zellmembran. Wenn Mentholmoleküle daran befestigt sind, wird es aktiviert, es öffnet sich "Zeit" durch welche Natriumkationen Na+ und Calcium Ca2+ in die lebende Zelle gehen und die Potentialdifferenz auf ihrer Membran verändern.

Die Ionenkanäle der TRP-Familie (transient receptor potential, siehe Transient receptor potential channel), darunter der Hochtemperaturrezeptor und Capsaicin TRPV1 sowie TRPM8, befinden sich in den Membranen sensorischer Neuronen (siehe Sensorisches Neuron) und erlauben ihnen, auf äußere Einflüsse – Temperatur, Druck – zu reagieren und Chemikalien. Zum Beispiel öffnen sie sich, wenn die Temperatur von dem optimalen Wert abweicht: TRPM8 ermöglicht, dass Natrium- und Calciumionen bei Temperaturen unter 25 ° C in die Neuronenzelle eintreten, und TRPV1B macht dasselbe, wenn die Temperatur auf 42 ° C ansteigt. Die daraus resultierende Veränderung des bioelektrischen Potentials von Neuronen wird vom zentralen Nervensystem als Kälte- oder Hitzeempfindung wahrgenommen.

Die TRPM8- und TRPV1-Rezeptoren ermöglichen es uns, Schwankungen der Umgebungstemperatur zu erkennen, die es ihren Besitzern (einschließlich Vertretern unserer Spezies) ermöglichen, in der Umwelt zu überleben und sowohl Unterkühlung als auch Überhitzung zu vermeiden.In den frühen 2000er Jahren wurde entdeckt, dass der TRPM8-Ionenkanal durch Menthol-Exposition sowohl Natrium- als auch Calciumionen öffnet, sowie als Folge der Temperatursenkung (siehe AM Peier et al., 2002. Ein TRP-Kanal, der kalte Stimuli wahrnimmt und Menthol). So werden auf der Ebene des vom Zentralnervensystem empfangenen Signals eine Temperaturabnahme und die Wirkung von Menthol in gleicher Weise wahrgenommen – als "Chill". Ein weiterer Temperaturrezeptor, TRPV1, wird durch Capsaicin aktiviert, eine Substanz, die man in Chilischoten findet, weshalb wir diesen Pfeffer heiß nennen.

Abbildung 2. L (-) – Menthol

Um herauszufinden, welche anderen Substanzen neben Menthol den TRPM8-Ionenkanal aktivieren können, haben Forscher des japanischen Chemie- und Kosmetikunternehmens Kao, das unter der Leitung von Tomohiro Shirai arbeitete, Extrakte aus verschiedenen Pflanzen isoliert. Sie suchten nach dem, was den TRPM8-Kanal öffnen könnte und die Penetration von Kalzium- und Natriumionen in das Neuron sicherstellt. Es stellte sich heraus, dass die Veränderungen in der TRPM8-Konformation, ähnlich denen, die mit einer Abnahme der Temperatur oder Exposition gegenüber Menthol auftreten, Ethanolextrakt von getrockneter und gemahlener Muskatnuss verursachen.

Aber diese Arbeit ist nicht beendet, sondern hat gerade erst begonnen.Da die gesamte Mischung von Verbindungen gleichzeitig in dem Extrakt vorhanden war, war es notwendig herauszufinden, welcher von ihnen für die Wechselwirkung mit TRPM8 verantwortlich ist. Sirai und seine Kollegen brauchten nicht mehr als ein Jahr, um herauszufinden, welcher Extrakt TRPM8 aktiviert, aber es dauerte mehrere Jahre, bis die für die Wirkung des Extrakts verantwortliche Verbindung gefunden war, um die Struktur zu isolieren, zu reinigen und zu etablieren.

Der vollständige Name des neuen Menthol-Konkurrenten lautet Treo-Δ8'-7-Ethoxy-4-hydroxy-3,3 ', 5'-trimethoxy-8-O-4'-neolignan. Diese Substanz gehört zu den Lignanen – Verbindungen pflanzlichen Ursprungs, die in ihrer Zusammensetzung ein oder mehrere Phenylpropanfragmente (C6-C3). Eine Unterklasse von Lignanen, die zwei solche Fragmente enthalten, wird Neolignane genannt. Die nachgewiesene Substanz (genauer gesagt eine Mischung ihrer vier optischen Isomere) aktiviert den TRPM8-Rezeptor 30-mal wirksamer als Menthol und entspricht praktisch in ihrer Aktivität icilin, einem synthetischen Aktivator des "kalten Rezeptors". Der Ausdruck "kälter 30 mal" oder "30 mal effektiver" Menthol bedeutet, dass zur Bildung eines Kältegefühls, beginnend mit der chemischen Aktivierung und Öffnung des Ionenkanals, es ausreichend ist, das detektierte Neolignan in einer Konzentration zu verwenden, die 30 Mal geringer ist als die von Menthol, die dies verursachen kann gleiche Rezeptorantwort.

Die Aktivität des effektivsten der vier optischen Isomere des nachgewiesenen Neolignans ist 116 Mal höher als die von Menthol. Das am wenigsten wirksame Spiegelisomer ist 8,7 mal kälter als Menthol. Die Aktivität der Mischung aus allen vier Spiegelisomeren, die aus Muskat isoliert wurden (wie oben erwähnt, ist sie 30 mal größer als die von Menthol), ist der Durchschnittswert. Höchstwahrscheinlich wird nicht das optisch reine Spiegelisomer von Neolignan mit der höchsten Effizienz verwendet, sondern eine Mischung seiner Isomere. Tatsache ist, dass die mit den Auswirkungen einer bestimmten spiegelförmigen Substanz verbundene Effizienzsteigerung nicht durch die Kosten ihrer Zuteilung ausgeglichen wird. Zum Beispiel sind nicht alle Spiegelisomere, die in den Dosierungsformen von Tetracyclin-Antibiotika enthalten sind, gegen Bakterien wirksam, aber diese Mischung von Isomeren ist nicht unterteilt, um die Kosten der pharmazeutischen Substanz nicht zu erhöhen.

Abb. 3 Die Geschwindigkeit der Entwicklung und Dauer der Kühlwirkung von Neolignan und Menthol, bestimmt mit dem Mundspültest. Abbildung aus dem besprochenen Artikel in ACS Medicinal Chemistry Letters

Die kühlende Wirkung von Neolignan beginnt später als bei Menthol, dauert aber länger.Um dies zu bestimmen, spülten die Forscher ihren Mund 30 Sekunden lang mit einer 0,02% igen Neolignan- oder Menthollösung, wonach sie fünf Stunden lang das Gefühl eines kalten Mundes im Mund auf einer Skala von null bis fünf bewerteten: 0 – kein Erkältungsgefühl; 1 – eine schwache Empfindung, 5 – ein Gefühl der maximalen Intensität (plus Zwischenoptionen 2-4). Die aus Muskat gewonnene Substanz erreichte erst nach 5 Minuten nach der Anwendung die von Menthol bereitgestellte Kühlung, blieb aber 30 Minuten "kalt", während die Wirkung von Menthol 10 Minuten nach dem Spülen verschwand (siehe Abb. 3).

Die Verlangsamung der Manifestation der Wirkung und ihrer längerfristigen Wirkung in Neolignan wird von den Forschern auf die Tatsache zurückgeführt, dass das Molekulargewicht dieser Verbindung fast dreimal so groß ist wie die von Menthol, was sowohl die Adsorption als auch die Desorption an den Schleimhäuten verlangsamt. Mit anderen Worten, Neolignan bleibt länger für TRPM8-Rezeptoren verfügbar, aber es "passt" sie auch länger. Es wurde auch gefunden, dass Menthol und Neolignan Muskat mit verschiedenen Teilen dieses Rezeptors assoziiert sind, was bedeutet, dass sie nicht um den Rezeptor konkurrieren werden, sondern einen synergistischen Effekt auf menschliche Empfindungen haben werden.Dies bedeutet, dass es eine grundsätzliche Möglichkeit der gemeinsamen Anwendung von Menthol und Neolignan in medizinischen Präparaten, kosmetischen Formulierungen oder in der Lebensmittelindustrie gibt: Menthol wird schnell "abkühlen" und Neolignan wird die Dauer dieser "Abkühlung" sicherstellen.

Dennoch sollte eine sofortige Kommerzialisierung von threo-Δ8'-7-Ethoxy-4-hydroxy-3,3 ', 5'-trimethoxy-8-O-4'-neolignan nicht erwartet werden. Genauso wie Minze nicht den gesamten Bedarf der Industrie nach Menthol decken kann, kann Muskatnuss keine Quelle von Neolignan werden, was bedeutet, dass es notwendig ist, eine Methode zu entwickeln, die für die industrielle Produktion für die Synthese dieser Substanz geeignet ist. Natürlich müssen Sie auch herausfinden, wie sicher es ist. Sirai und ihre Kollegen arbeiten daran, beide Probleme zu lösen.

Quelle: Tomohiro Shirai, Kentaro Kumihashi, Mitsuyoshi Sakasai, Hiroshi Kusuoku, Yusuke Shibuya und Atsushi Ohuchi. Identifizierung eines neuen TRPM8 Agonisten aus Muskatnuss: Eine vielversprechende Kühlsubstanz // ACS Medicinal Chemistry Letters. 2017. Veröffentlichungsdatum (Web): 31. Mai 2017. DOI: 10.1021 / acsmedchemlett.7b00104.

Arkadi Kuramshin


Like this post? Please share to your friends:
Schreibe einen Kommentar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: